Introducere

Functia endometrului este sa permita nidatia. Pentru aceasta el sufera ciclic modificari morfologice hormonodependente, in absenta nidatiei mucoasa endometriala se descuameaza si regenereaza.

Patologia functionala a endometrului in principal cuprinde cunostinte fundamentale histologice si functionale indispensabile pentru a intelege aspectele morfologice. In timpul perioadei de reproducere, in perimenopauza si menopauza, variatiile fluctuatiilor hormonale normale antreneaza modificari de endometru care pot devenim patologice ajungandu-se pana la cancer.

Cunostintele privind aspectul ciclului normal sunt indispensabile in intelelgerea si interpretarea fenomenului patologic.

Parametrii de evaluat intr-un prelevat endometrial

reprezentativitate

Trebuie apreciat nu numai abundenta prelevatului dar si grosimea mucoasei.

parametrii histologici

raport glande / stroma (G/S)

raportul G/S se evalueaza cu obiectivul mic:

raport G/S 1/1: endometru normal la femeile cu ciclu si cu sterilitate; se vede de asemenea in cazurile de sangerare disfunctionala.

Raport G/S > 1: endometru la sfarsitul fazei secretorii, endometru de descuamare, hiperplazii si cancere endometriale

Raport G/S < 1: caduca, atrofie, proliferare stromala monofazica (proliferare stromala, musculara neteda, tumora cu celule fuziforme)

aspectul glandelor

2.2.1. aspecte citologice ; trebuie evaluat daca glandele sunt atrofice, proliferative ( se intelege in caz de hiperplazie sau de carcinoame), secretorii . .

2.2.2 aspecte arhitecturale : in principal este vorba de aspectele din hiperplazie si din cancere ( care pot uneori sa se suprapuna pe aspectele secretorii)

.aspectul stromei

decidualizare . .

.aspectele vaselor

arteriole spiralate din faza secretorie; vase fine putin dezvoltate in sterilitatea de cauza anovulatorie sau in tratamentul progestativ, aspecte in buchet a vaselor polipilor

2.5. uniformitatea aspectelor

un endometru normal prezinta un aspect uniform cu doua exceptii: regiunea istmica si regiunea profunda. Normal o evaluare se face pe un endometru de suprafata ( endometru functional).

anomalii supaadaugate

inflamatie, necroza, etc .

Date clinice

Sunt indispensabile chiar daca sunt succinte. Informatiile necesare sunt:

varsta pacientei

data si caracteristicile ultimului ciclu

eventuale tratamente hormonale

semne clinice sau echografice care au fost cauza biopsiei de endometru

Datarea ciclului menstrual normal

Pentru datare trebuie analizata forma glandelor si orientarea lor, caracteristica epiteliului, aspectul corionului citogen si al vaselor ( tabelul 1).

1. cauze de a exclude datarea

nu se pot data corect prelevatele efectuate in prima parte a ciclului ( sunt fara interes in raport cu ovulatia) absenta datei ciclului, prelevat aflat in faza secretorie precoce;

nu se pot data:

o       prelevate fara epitelui de suprafata vizibil pentru ca evaluarea hormonala nu este fiabila. Prezernta unui epiteliu de suprafata semnifica ca prelevatul nu este ptrea profund. Trebuie sa ne amintim ca stratul bazal nu raspunde la stimulii hormonali ciclici.

o       in caz de prelevare de la nivelul istmului (nu este sensibil la stimuli hormonali)

o       un endometru cu particularitati hormonale ca in sarcina, in menopauza si cand pacienta primeste un tratament hormonal

o       leziuni organice ca cele din endometrite, hiperplazii, cancere, polipi sau leiomioame subiacente.

2. datarea

faza proliferativa ( inainte de ziua 14).

La debutul ciclului glandele sunt rectilinii si bordate de un epiteliu cilindric putand fi intricate cateva celule ciliate. Ele devin foarte repede tortuoase. Aspecte de pseudostratificare apar insotite de un numar crescut de celule ciliate. Stroma devine edematoasa. Mitozele apar: ele sunt caracteristice fazei proliferative. Ele incep prin a interesa galndele apoi vasele si stroma. Ele dispar in aceeasi ordine in faza secretorie.

faza secretorie:

ziua 15-16 ( faza de interval) : se noteaza aparitia de vacuole subnucleare care coexista cu mitozele. Stroma este identica cu cea din faza proliferativa.

- ziua 17-18 ( secretorie precoce) : corespund la aparitia de vacuole supranucleare, stroma este laxa, mitozele diminua si pe urma dispar

- ziua 19-25 ( secretorie intermediara ) : este o faza cu edem al stromei maxim in ziua 22, cu aparitia progresiva a unei decidualizari initial focala in jurul arteriolelor spiralate si apoi peste tot. Glandele sunt dilatate, neregulate, in dinti de fierastrau, cu secretie in lumen.

- ziua 26-27 ( secretorie tardiva ) : decidualizarea este extensiva, limfocite granulare ( limfocite T cu nucleu frecvent lobulat) infiltrand stroma. Glandele au aspect in dinti de fierastrau.

2.3. faza menstruala ( ziua 28 )

Se observa granulocite neutrofile in numar mare ( normal pentru aceasta faza ). Hemoragia masiva este vizibila impreuna cu necroza endometriala sub forma de fragmente heterogene cu prezenta de fragmente de mucoasa uterina compacta, si aspecte de descuamare ( "mingi albastre", fibrina si trombi ). De asemenea faza de regenerare si reorganizare . .

Clasic, faza secretorie este fixa : 14 zile ( ovulatia ). Variatiile sunt intalmite de-a lungul fazei proliferative. Uneori este admisa o mica variatie a fazei secretorii care poate dura intre 11 si 17 zile.

Ce tip de glande?

Proliferative Secretorii

Glande Glande vacuolizate Glande nevacuolizate

drepte sau sinuoase?

proliferativ      Proliferativ POD 2 ( ziua 16 ) Fara decidualizare

precoce           mijlociu Vacuole subnucleare >50%

tardiv Pseudostratificare Faza secretorie mijlocie

interval Mitoze

POD 6 ( ziua 20 )

Predomina secretia

POD 7 ( ziua 21 )

Edem stromal? POD 3 ( ziua 17 )                    Edem stromal de inceput

Vacuole subnucleare >50%

Da Nu Scaderea mitozelor

Mijloc              Proliferativ POD 8 ( ziua 22 )

Proliferativ      tardiv Edem stromal maxim

Interval

Decidualizare

POD 4 ( ziua 18 ) Faza secretorie tardiva,

Vacuole menstruatie

Rare mitoze

Dezintegratea stromei

Vacuole subnucleare

<50% din glande Nu Da

Menstruatie

Nu                               Da POD 5 ( ziua 19 ) POD 9 ( ziua 23 )Arteriole

Proliferativ                  Interval Rare vacuole spiralate

Tardiv                Secretie in lumen

Aspect secretor                       POD 10 (ziua 24) decidualiza

fara vacuolizare in jurul arterelor

POD 11 (ziua 25) insule de      decidualizare

POD 12 (ziua 26)Coalescenta debutanta a insulelor de decidualizare

POD 13 (ziua 27)Decidualizar confluenta, limfocite

POD 14 (ziua 28)extravazare

Limfocite ++

Aspectul endometrului in raport cu ciclul si corespondenta cu cadrul clinicopatologic

Aspect de faza proliferativa incipienta

ziua 4 pana la ziua 7 a unui ciclu normal

ciclu anovulatoriu ( insuficienta foliculara )

faza proliferativa insuficienta si ziua > 7

TSH insuficient dozat in estrogeni si paciente in postmenopauza tratata

Aspectul fazei proliferative de mijloc

ziua 8 pana la ziua 11 a unui ciclu normal

ciclu anovulator

Aspect de faza proliferativa avansata

ziua 12 pana la ziua 14 a unui ciclu normal

ciclu anovulator ( folicul persistent )

Aspect atrofic

prepubertate

menopauza

pilula

patologie ovariana

Aspectul fazei secretorii

se cauta un decalaj de 48pana la 72 de ore cu data ovulatiei pentru a pune in evidenta o insuficienta de faza luteala

eliminarea unui carcinom secretor ( atentie la arhitectura glandulara complexa la sfarsitul fazei secretorii

Efectul progesteronului asupra hiperplaziei si carcinoamelor

Aspectul normal al endometrului in perioada de activitate genitala

Inainte de pubertate

Inainte de pubertate endometrul este subtire, cu toate ca la nou nascut poate sa treaca printr-o perioada proliferativa tranzitorie sub efectul hormonilor materni.

Perioada de pubertate

In perioada de pubertate, ciclurile menstruale sunt adesea anovulatorii si neregulate. Endometrul este proliferativ dar cu fason dezordonat : pe cat de putin neregulat proliferativ, pe atat de putin insuficient proliferativ. Aceasta se traduce prin debutul impregnarii estrogenice.

Menopauza

La menopauza ciclurile neregulate si anovulatorii ajung la un aspect proliferativ neregulat. Apoi endometrul devine inactiv. Normal endometrul este subtire ( < 0,5 mm ) si atrofic. Glandele sunt rare si mici. Celulele sunt cubice sau aplatizate si stroma este fibroasa. Curetajul nu este in general prea abundent. Un aspect particular : aspectul de atrofie chistica sau cu aspect de "schweitzer". Celulele epieliale care delimiteaza glandele dilatate sunt aplatizate, inactive si in lumenul lor poate contine un material seromucinos. Acest aspect poate fi marcat si difuz. Poate influenta atat regresia chistica a glandelor hiperplazice cat si obstructia glandelor prin fibroza stromei. Diagnosticul diferential se face cu hiperplazia simpla cu glande dilatate chistic ( prezenta de mitoze la nivellul glandelor si la nivelul stromei).

Stadiul disfunctional

Mucoasa proliferativa in contextul unui status hiperestrogenic.

1. Aspectul observat

Biopsiile se realizeaza de obicei in ziua 22 de ciclu in cadrul unui bilant de sterilitate. Aspectul endometrului este caracteristic celui de ziua 11-12 de ciclu. Se gasesc mitoze dupa ziua 14. stroma ramane imatura si celulara. Nu sunt semne de secretie. Aspectul observat este in discordanta cu data ciclului. Este vorba de un ciclu anovulator care apare in absenta unei activitati secretorii.

2. Mecanism

Hiperestrogenismul care decurge in ciclurile anovulatorii induse de un stadiu proliferativ prelungit apoi persistent ( in perimenopauza ). Apoi se instaleaza o hiperplazie endometriala simpla care poate fi focala ( de exemplu sub forma uniu polip hiperplazic ) sau difuza, armonioasa. Acest stadiu corespunde unei stimulari estrogenice a endometrului fara contrabalansarea unei secretii progesteronice. Acest aspect se poate vedea in cadrul unei sterilitati sau in cazul hemoragiei functionale. Aceste aspecte sunt identice indiferent care este cauza hiperestrogeniei.

Etiologie

Mai multe etiologii pot fi la originea acestor imagini: cicluri anovulatorii repetate, un folicul persistent, o hiperplazie de celule tecale interne secundare la o atrofie foliculara, o insuficienta luteala neta, o origine iatrogena ( tratament hormonal substitutiv al menopauzei de tip estrogenic pur, existenta unei tumori ovariene secretante de estrogeni ( tumora de granuloasa), o hiperplazie de celule hilare sau de stroma ovariana sau un sindrom de ovar polichistic.

Diagnostic diferential

Intotdeauna este vorba mai ales de aspecte de hiperplazie endometriala ( aspectele sunt mai omogene)

Evolutie

Evolutia poate fi spre hiperplazie endometriala si in timp, in rare cazuri spreadenocarcinom de endometru care in acest context va fi cel mai frecvent bine diferentiat si de tip endometrioid.

Endometru de tip secretor ( insuficienta de faza luteala

Endometru secretor in afara fazei sau secretor intarziat

Aspectul acestui endometru este asemanator cu cel al endometrului normal insa decalat cu cel putin 48 de ore ( pana la 72 de ore ) in raport cu data ciclului menstrual. Acest aspect se dastoreaza in general unei anomalii de maturatie a corpului galben.

Endometru asincron

Exista decalaj intre glande care sunt in intarziere si corion. In general galandele sunt mai putin receptive la progesteron si arteriolele spiralate nu ajung la dezvoltare completa. Acest aspect se vede si in cazul stimularii ovariene ( inducerea ovulatiei ). Aspectul secretor este dovada ovulatiei. Dar, este heterogen si nu este ca cel de la data biopsiei.

Endometru cu maturare neregulata

Glandele sunt asincrone intre ele si in raport cu stroma. Glandele secretorii sunt insotite de glande de talie mica si cu aspect inactiv.

Endometru insuficient secretor

Glandele prezinta o activitate secretorie insuficienta. Modificarile prezente pot fi focale sau difuze. Acest aspect se vede in cazul administrarii unui tratament hormonal substitutiv.

Etiologie

Aceasta insuficienta de faza luteala este consecinta unei regresii foarte rapide a corpului galben sau a unei insuficiente de maturatie care este incapabila sa produca o cantitate suficienta de progesteron necesar dezvoltarii normale a fazei secretorii. Are loc ovulatia. Se poate sa fie vorba despre o deficienta a numarului sau calitatii functionale a receptorilor de progesteron la nivelul endometrului. Aceste aspecte se vad in sterilitate si in hemoragiile functionale.

Analiza: Slabim cu fructe uscate? - precautie si sfatul medicului Eseu: Martini - cocktail facut traditional din gin si vermut alb sec

Diagnostic diferential

o       Aspecte false ale defectului de faza luteala

Nu trebuie interpretat gresit ca un semn de neregularitate a maturarii glandele din faza secretorie avansata, situate in portiunea superficiala a endometrului si care au un aspect rectiliniu.

○ Alte anomalii ale fazei secretorii

Acestea sunt fenomene de descuamare neregulata sau endometru secretor in involutie prelungita. Intr-o biopsie realizata intre ziua 5 si 8 a ciclului, se gasesc glandeecretorii asociate cu glande de tip proliferativ intr-un endometru descuamativ, de tip menstrual. Este vorba probabil de un corp galben persistent in timpul ciclului folicular, urmat de o secretie prelungita de progesteron. Clinic, contextul este de menoragie.

Efectul hormonilor exogeni asupra endometrului

Efectul descris nu este patognomonic pentru un medicament in particular. Este necesar sa se cunoasca date clinice.

Estrogenii

Este vorba despre efectele descrise din timpul fazei proliferative. Estrogenii induc o proliferare a epiteliului care conduce spre un endometru proliferativ prelungit, apoi persistent, apoi spre o hiperplazie simpla apoi, in rare cazuri spre hiperplazie cu atipii si/sau spre adenocarcinom. De asemenea estrogenii induc si metaplazie malpighiana. Efectul este identic daca estrogenii sunt de origine endogena, ca in cazul unei tumori de granuloasa.

Progesteronul

Efectul sau depinde de durata administrarii. La inceput, efectul este cel observat in timpul fazei secretorii: glande secretorii si stroma decidualizata. Prelungirea expunerii diminueaza sensibilitatea glandelor la estrogeni si la progesteron si glandele devin atrofice, stroma fiind intins luteinizata. Aspectul clasic al endometrului sub contraceptive. In timp, stroma pierde aspectul luteinizant si devine fina si atrofica. In acest stadiu aspectul este identic cu cel din menopauza atrofica.

Doze puternice de progesteron pot fi utilizate in tratasmentul hiperplaziei si adenocarcinomului bine diferentiat in particular la femeile tinere. O biopsie de control este de obicei realizata dupa 3 luni de tratament. La pacientele care raspund la tratament, monstrele de endometru la sfarsitul celor 3 luni de tratament prezinta decidualizare profunda si completa cu glande rare si atrofice la pacientele care prezinta un raspuns complex. In ciuda unui raspuns excelent la tratament, trebuie continuata supravegherea pacientelor pentru ca 30-40% din paciente prezinta recidive. Putine paciente nu raspund deloc la tratament. Cazurile mai dificile pentru patolog sunt cazurile cu raspuns partial la tratament., mai ales cand datele clinice sunt absente. Aspectul este al unei hiperplazii dificil de clasificat, asociata cu o decidualizare profunda. Este necesar obligatoriu sa obtinem date clinice si sa comparam biopsia cu alte biopsii anterioare. Tratamentul progesteronic al hiperplaziilor si carcinoamnelor implica de asemenea dezvoltarea unei metaplazii malpighiene, uneori extensiva care poate de asemenea sa puna probleme de diagnostic. Hiperplaziile si carcinoamele tratate trebuie sa ia in discutie aspectele pur secretorii sau mai bine zis carcinoamele de tip secretor, mucinos sau cu celule clare. Pentru acestea cunostiintele privind contextul clinic sunt fundamentale. Tratamentul progestativ cu doze mari poate antrena o necroza secundara de endometru in suprafata si sangerari importante care determina frecvent un nou curetaj inainte de a elimina o leziune tumorala.

Contraceptive orale

Indiferent de tipul de pilula efectul dominant al progestativelor este de a produce o atrofie glandulara si o luteinizare a stromei. Trombii se gasesc frecvent in venele ectaziate.

Tratament hormaonal substitutiv al menopauzei

Tratament cu estrogeni

Antreneaza dezvoltarea unei hiperplazii apoi eventual a unui cancer (dupa minim 2-3 ani ). Acest tratament a fost abandonat.

Tratamentul ciclic sau secvential

Actualmente toate tratamentele substitutive au un progestativ ( daca femeia a fost histerectomizata, estrogenii izolati pot fi utilizati ). Estrogenii sunt dati timp de 21-25 de zile si progestativele se adauga pentru ultimele 10-13 de ciclu. Aspectele variaza in functie de data ciclului data de tratament. La inceputul tratamentului aspectele sunt cele ale unei faze proliferative, din momentul luarii de progestative aspectele sunt cele ale unei faze luteale taRdive sau a unui asincronism secretor, aspecte care pot sa se intalneasca si in alte circumstante cum ar fi insuficienta de corp galben, administrarea de contraceptive orale sau de alti hormoni ( clomiphen ), leziuni inflamatorii cronice, leiomioame sau polipi, etc. hemoragiile de privare apar la sfarsitul tratamentului. In general o pacienta din 5 nu are menstruatie si prezinta un endometru suficient. In anum ite cazuri ( hemoragii punctiforme ) biopsiile vor permite sa se spuna daca dozajul in progesteron este prea scazut ( aspect proliferativ in timpul luarii tratamentului cu progestative ) sau este prea puternic ( decidualizare marcata, prezenta chiar la debutul tratamentului estrogenic. Daca endometrul apare atrofic el este insensibil la hormoni.

Tratament combinat continuu

Aspectul este al celui de endometre sub pilula: stroma luteinizata si glande atrofice. Metaplaziile sunt frecvente.

Alti agenti hormonali

Tamoxifen

Este un antiestrogenic de sinteza universal utilizat in anii 1970 in tratamentul adjuvant al cancerului de san pentru efectele antagoniste pe receptorii estrogenici. Dupa administrare el determina efecte estrogenice slabe ( efect agonist ) pe endometru ( la femeile in postmenopauza care au nivele scazute de estrogen ) cu o crestere a riscului de carcinom endometrial si un efect de doza care depinde de cantitatea si durata tratamentului ( R x 2-4 ). Cele mai multe femei au avut un endometru atrofic sau inactiv dar un mic umar din acestea au dezvoltat aspecte de stimulare estrogenica necontrabalansata. Adenocarcinoamele sunt inprincipal in stadiul precoce si de grad scazut. Astazi sub tratament doar femeile simptomatice sunt biopsiate.

Raloxifen

Acest nou antiestrogen este utilizat in cancerul de san pentru efectele antiestrogenice. Prezinta un efect benefic ca si tamoxifenul pe oase si sistemul cardiovascular dar nu are efecte agoniste pe endometru ca tamoxifenul. Cele mai multe studii actuale arata absenta efectului pe endometru. Studii de a confirma aceasta pe serii mari de bolnave sunt in curs.

Phytoestrogenes

Acesta protejeaza de cancer endometrial ( mai putin cancerul care apare la femeile asiatice ). Putine studii clinice sunt realizate: unul singur arata ca grosimea endometrului este nmai mica sub genistein ( fito estrogen ) decat fara trastament.

Clomiphen

Duce la cresterea FSH si stimuleaza ovulatia. Este vorba despre un inductor al ovulatiei nesteroidian cu efect estrogenic si antiestrogenic dar fara efect progestaitv. Aspectul este al unei faze secretorii intarziate cu vacuole secretorii foarte voluminoase.

Atentie: este sugerat ca Clomidul poate avea efecte dietilstilbestrol - like pe dezvoltarea tractului genital inferior. Clinicienii trebuie sa se asigure de absenta sarcinii inaintea inceperii tratamentului.

RU486

RU 486 ( pilula de a doua zi ) blocheaza dezvoltarea fazei secretorii ( aspect de deficit de faza luteala.

Analog de LH-RH

Analog de LH-RH ( Gn-RH : Gonadotrophin-releasing hormones agonist ) inhiba secretia de FSH si de LH. Sunt folosite pentru tratamentul medicamentos al leiomioamelor, leiomiomatozei si sarcoame de stroma endometriala , in diagnosticul si tratamentul endometriozei si in programele de fecundare in vitro pentru a bloca ovulatia si pentru a recolta ovocitele. S-a creeat un climat de hipoestrogenie profunda si deci aspectele sunt de asincronie glande-stroma sau de atrofie profunda,.

Corticosteroizi

Administrarea de doze forte produce un efect de tip progestativ.

Danazol

Acest androgen slab este utilizat in tratamentul endometriozei si hiperplaziei. El diminua cresterea endometrului si antreneaza efect de tip progestativ. Utilizarea prelungita se insoteste de atrofie endometriala.

Concluzie

Efectele normale si patologice ale hormonilor pe endometru sunt fundamentale pentru a interpreta biopsiile realizate in 3 cadre clinice mai frecvente:

- sangerari anormale: biopsie in timpul sangerarii la femeile cu risc de cancer (post menopauza ) sau ziua 5-8 pentru femeile inainte de menopauza. In general un tratament medical preliminar este realizat.

- sterilitate biopsia trebuie realizata in timpul fazei luteale ( ziua 22-25 ) la nivelul fundului uterin.

- supravegherea endometriala la femeile sub tratament hormonal ( tratament medical substitutiv la menopauza, tamoxifen . ) : biopsie cand grosimea endometrului este mai mare de 5 mm ( probleme de interpretare pentru pacientele care primesc progesteron ).

Hiperplazia endometriala si cancerul

Carcinomul endometrial este cel mai frecvent neoplasm al tractului genital feminine. Apare in principal in tarile dezvoltate si este frecvent asociat cu obezitatea. Sunt descrise 2 tipuri princiupale:

tipul I : estrogenodependent, care se dezvolta conform unei secvente hiperplazie - cancer.

tipul II : neestrogenodependent, care se dezvolta independent de o hiperplazie endometriala. Apare la femeile mai in varsta si este mai agresiv.

Clasificarea hiperplaziilor

Clasificarea hiperplaziilor de endometru a facut obiectul a numeroase tratate si suscita si astazi numeroase controverse.

Clasificarea OMS/ ISGYP:

hiperplazie simpla

hiperplazie complexa

hiperplazie ( simpla sau complexa ) cu atipii

Definirea categoriilor "simpla" sau "complexa" se bazeaza pe criterii arhitecturale. Clasificarea se bazeaza pe criterii citologice pentru definirea atipiilor.

• Hiperplazia simpla de endometru

Initial este vorba de raspunsul fiziologic al endometrului la o stimulare estrogenica prelungita necontrabalansata de progesterone. Poate fi vorba de o stimulare endogena ( cicluri anovulatorii, perimenopauza, menopauza, adolescenta.. . tumori ovariene secretante de estrogeni, sindromul ovarelor polichistice ) sau exogena ( administrarea de estrogeni, de tamoxifen ). Obezitatea si diabetul sunt factori favorizanti.

Clinic ohiperplazie simpla poate antrena sangerari anormale.

Materialul este abundant. Acest process este de obicei omogen. Corespunde unei ingrosari a mucoasei, neregulata, uneori polipoida.

• Diagnostic histopatologic

O hiperplazie simpla este definite ca o crestere a numarului glandelor, dar fara modificari importante in raportul glande stroma ( G/S aproape 1/1 ) deoarece stroma sufera de asemenea o hiperplazie. Glandele sunt repartizate indifferent intr-o stroma abundenta si celulara.

Caracteristici arhitecturale

glande de talie si forma variabila ( mici pana la chistice si dilatate, glande tortuoase )

putina ingramadire glandulara ( sau focala daca este prezenta )

fara sau putine ramificarri sau papile intracavitare

fara arhitectura complexa.

Caracteristici citologice

epiteliu abundent si cellular, fara eozinofilie

ciliatie frecventa

pseudostratificare +++

nuclei ovoizi si alungiti, fara sau putina anizocarie

polaritate respectata, citoplasma bazofila

activitate mitotica variabila dar redusa

mici nucleoli, cromatina fina.

Aspectul stromei

abundenta si celulara

mici cellule ovale, citoplasma redusa

activitate mitotica

venule superficiale proeminente

Diagnostic diferential

Endometru proliferativ neregulat

Aspectul este identic dar leziunile sunt focale.

Polip endometrial

Aspectul ingrosat al mucoasei poate fi sugestiva pentru un polip. Stroma este putin reactiva, fibroasas si sunt vizibile manunchiuri vasculare mari, dar atentie, un polip poate fi hiperplazic.

Hiperplazie endometriala complexa

Principalul diagnostic diferential este cu o hiperplazie complexa : aspectul citologic este identic, dar arhitectura glandulara este complexa.

• Hiperplazia complexa de endometru

Diferenta dintre cele doua entitati este arbitrara si depinde de gradul de ingramadire glandulara si complexitatea arhitecturala. Stroma este redusa : raportul glande/stroma poate ajunge pana la 3/1. hiperplazia complexa poate coexista cu hiperplazia simpla.

• Diagnostic histopatologic

Caracteristici arhitecturale

Variatie importanta in talia si forma glandelor.

Ingramadire glandulara ( densitate )

Aspect ramificat, schite de papile intracavitare, inmuguriri intracavitare

Arhitectura complexa

Caracteristici citologice

epiteliu abundant si cellular

ciliere mai putina decat in hiperplazia simpla

metaplazie malpighiana

pseudostratificare

nuclei ovoizi si alungiti, fara sau putina anizocarie

activitate mitotica variabila

mici nucleoli, cromatina fina.

Aspectul stromei

rarefiata

densa si celulara

mici celule ovale, citoplasma redusa

activitate mitotica

venule superficiale proeminente

Diagnostic diferential

Se face cu o hiperplazie simpla si mai ales cu o hiperplazie cu atipii sau cu un cancer

In caz de metaplazie diagnosticul poate fi dificil.

Atentie la diagnosticul de hiperplazie in caz de aspect secretor : se poate sa fie vorba despre despre o faza secretorie avansata fie de un carcinom secretor ( aspect architectural compact ) . trebuie sa fii foarte prudent in fata unui aspect secretor inainte de a pune diagnosticul de hiperplazie.

Tratamentul hiperplaziei endometriale este inainte de toate medical ( progestativ sau simpla supraveghere inainte de 40 de ani ). In caz de esec : endometrectomie , histerectomie.

Hiperplazia endometriala cu atipii

Hiperplazia endometriala cu atyipii este o entitate importanta. Principalul diagnostic diferential este adenocarcinomul infiltrant.

Terenul este mai ales perioada perimenopauza. Semnele clinice sunt superpozabile pe cele de atipie simpla ( menometroragie ).

Raportul glande/stroma este net in favoarea glandelor. Leziunile arhitecturale sunt difuze. Leziunile celulare sunt focale.

Diagnostic histopatologic

Caracteristici arhitecturale si stromale

Sunt in general aceleasi ca la hiperplazia simpla sau complexa, dar anomaliile arhitecturale sunt mai marcate ( papile ). Stroma contine histiocite spumoase.

Caracteristici citologice

epiteliu abundant si cellular

eozinofilie densa si pierderea polaritatii celulare si nucleare

ciliere variabila

metaplazie malpighiana

pseudostratificare +++

nuclei eliptici pana la rotunjiti

anizocarie marcata, nucleoli proeminenti, cromatina grosiera, hipercromie

nuclei veziculari ( hipocromazie )

activitate mitotica variabila

Diagnostic diferential

Adenocarcinom endometrioid invaziv bine diferentiat

Principalul diagnostic diferential se face cu adenocarcinomul endometrioid invaziv bine diferentiat care prezinta aspecte solide, cribriforme.

Hiperplazie endometriala fara atipii

Diagnosticul diferential cu hiperplazia fara atipii pus pe aspectul nucleului si al citoplasmei, atipiile sunt adesea focale

Metaplazie tubara

Leziunile de metaplazie ciliata sunt adesea associate si pun probleme de diagnostic diferential deoarece nuclei sunt egal rotunjiti sau hipocromatici.

Contrrar hiperplaziei simple, leziunile de hiperplazie cu atipii nu sunt deloc hormonosensibile. Aproape jumatate din cazuri sunt rezistente la tratament sau mai ales recidivele care apar. Indicatia este chirurgicala. Inainte de 40 de ani .

Carcinogeneza endometriala, caracterele evolutive ale hiperplaziei atipice

Epiteliul hiperplaziilor simple si al celor atipice este format din celule diferite.Hiperplaziile cu atipii au modificari genetice apropiate de cele din cancere, pe cand hiperplaziile fara atipii corespund celulelor proliferative receptive la un stimul estrogenic.Leziunile hiperplaziei cu atipii sunt deci considerate ca potentiale leziuni pre-invazive.Progresia hiperplaziei atipice spre adenocarcinom este dificil de stabilit intr-un mod clar (tabelul1).

Cele 2 gene cheie ale carcinogenezei endometriale ar fi doua gene supresoare de tumori PTEN (pentru tumorile de tip I endometrioide) si p53 (pentru tumorile de tip II ne-endometrioide).Aceste 2 gene regleaza in mod diferit apoptoza.

Pentru carcinogeneza via PTEN, impregnarea estrogenica joaca un rol de promotor la inceput, apoi in timpul proliferarii tumorale devine estrogeno-independenta in mod progresiv de la selectia clonelor tumorale.

Alte gene sunt de asemenea implicate in dezvoltarea carcinoamelor endometriale: mutatii ale k-ras, ale beta-cateninei, in stabilitatea microsatelitilor.Studiile lui Kurman si colab. (1995) in cazul 170 de hiperplazii au aratat ca riscul de transformare carcinomatoasa este de 2 % pentru hiperplaziile simple si de 23 % pentru hiperplaziile atipice (tabelul 3).Aceste riscuri de transformare nu sunt previzibile , dar cu toate acestea exista factori favorizanti cum ar fi varsta, o patologie endocrina (ovariana sau alta), administrarea de hormoni exogeni. Extinderea hiperplaziei in endometru si gradul atipiilor nu par determinante in transformare.

Progresia hiperplaziei atipice spre carcinom este lenta (cam 8 ani)la femeile dupa 40 de ani. In plus, pacientele cu antecedente de hiperplazie atipica dezvolta carcinoame de grade si stadii mai mici decat pacientele care prezinta un carcinom.Pentru acelasi stadiu si grad prognosticul unui carcinom survenit intr-un context de hiperplazie atipica este mai bun.Asta este in perfecta concordanta cu conceptul de carcinom endometrial de tip I si II.

Secventa leziunilor endometriale : relatia dintre hiperplazie, hiperplazie atipica si carcinom

Endometrul proliferativ in premenopauza

Proliferare persistenta postmenopauza

----- ----- ------------- Dezordine proliferativa endometriala -------- ----- ------ ---------

Fiziologic

	Hiperplazie simpla		Hiperplazie complexa

Hiperplazie adevarata

-------- ----- ------ ---------

? ?

	Hiperplazie atipica

Displazie                                 

intraepiteliala

	Adenocarcinom

Influenta hormonilor asupra progresiei sau regresiei leziunilor endometriale

Endometrul proliferativ in premenopauza

Proliferarea persistenta postmenopauza

Dezordinea proliferativa a endometrului -------- ----- ------

	Hiperplazie simpla		Hiperplazie complexa

			Hiperplazie atipica

+ / - + / -

			Adenocarcinom

Controverse asupra hiperplaziilor endometriale

Mai multe echipe au incercat sa simplifice aceasta clasificare ( Mutter, Bergeron si colab, 1999 ) din 2 motive:

reproductibilitatea este proasta in special pentru atipii

pe biopsii sau chiuretaje este dificila distinctia intre o hiperplazie atipica si un adenocarcinom bine diferentiat.

Clasificarea lui Mutter

Clasificarea lui Mutter propune conceptul de neoplazie intraepiteliala endometriala ( EIN ) Tabel 4 5.

Criteriile de neoplazie intraepiteliala endometriala dupa Mutter 2000

Pentru echipa lui Mutter leziunile hiperplazice fara atipii sunt urmarea unui efect al estrogenilor si nu sunt leziuni precanceroase. Din contra, neoplaziile intraepiteliale endometriale sunt leziuni precanceroase. Ele sunt definite de un raport glande / stroma ( G/S) crescut de 2/1 sau de procentajul volumului de stroma ( VPS ) inferior de 55% si prezenta atipiilor citologice, totul fiind observat in leziuni masurand mai mult de 1-2 mm. Aceste alterari sunt concomitente cu pierderea secretiei de PTEN in glandele endometriale. PTEN este o gena supresoare de tumori. Aparitia mutatiilor acestei gene altereaza functia proteinei PTEN. Este vorba de un eveniment major necesar initierii tumorogenezei endometriale.

Imunodetectia cu un anticorp dirijat contra PTEN cauta pierderea secretiei proteinei care este asociata cu o marire a taliei si a densitatii glandulare si a unui aspect de demarcatie citologica. Este vorba despre cheia acestei clasificari : o hiperplazie este policlonala, iar o neoplazie intraepiteliala endometriala este monoclonala.

Atentie : prezenta glandelor care nu secreta PTEN nu este sinonima cu inceputul cancerizarii celulelor. Glandele care nu prezinta PTEN apar la femei care nu sunt in menopauza sub efectul estrogenilor ( celulele mutante pierd capacitatea lor normala de crestere a secretiei de PTEN ca raspuns la estrogeni ) si aceasta populatie de celule care vor dispare nu se pierd in timpul menstruatiei. Glandele PTEN negative sunt de asemenea prezente in endometrele atrofice senescente.

Astfel alte evenimente sunt necesare pentru declansarea transformarii tumorale ( alterari ale p53, RAS, actiunea estrogenilor . ). De fapt, daca mutatii de PTEN sunt observate la mai mult de 40% din femeiile in premenopauza, doar 2,4% dinttre ele prezinta un cancer endometrial. Pe de alta parte o serie de carcinoame continua sa exprime PTEN.

In clasificarea EIN a lui Mutter, asta este corelatia intre anomaliile morfologice ( notiunea de demarcare ), o talie lezionala mai mica de 1 la 2 mm si pierderea de PTEN care este semnificativa.

EIN este o leziune monoclonala

Nomenclatura EIN

( dupa Mutter, 2000)

Criterii de EIN

( dupa Mutter, 2000)

Clasificarea lui Bergeron

Aceasta clasificare propune gruparea hiperplaziilor atipice si a adenocarcinoamelor bine diferentiate sub termenul de "neoplazie endometrioida", hiperplaziile simple sau complexe fara atipii fiind clasificate ca hiperplazie tabel 6

Aceasta clasificare nu se aplica curetajelor sau biopsiilor si permite selectionarea pacientelor pentru operatie. Pentru a confirma o hiperplazie, criteriul diagnostic cel mai util este prezenta glandelor turtite unele de altele, iar pentru a confirma o neoplazie criteriul este pleomorfismul nuclear. Aceasta clasificare se aplica produselor de curetaj si nu se bazeaza pe criterii moleculare contrar clasificarii lui Mutter. Este putin reproductibila, cel mai important repros care I se aduce in literatura de specialitate este de a nu diferentia hiperplaziile atipice de carcinoamele endometriale. Daca aceasta diferenta este clinic neimportanta pentru a femeie la menopauza ( caci acest diagnostic implica o histerectomie) el este indispensabil pentru o femeie tanara la care un tratament medicamentos poate fi aplicat in cazul unei hiperplazii atipice. Ceea ce rezulta din toate acestea este ca exista un consens pentru a considera hiperplazia cu atipii nu ca un proces hiperplazic ci ca un veritabil precursor de carcinom endometrial. In caz de hiperplazie endometriala cu atipii, riscul de aparitie al unui carcinom este de 25% fata de 0 pana la 3 % pentru hiperplazia fara atipii. Este foarte posibil ca aceste clasificari sa evolueze in continuare.

Hiperplaziile endometriale. Comparatie de nomenclatura : OMS, Mutter si Bergeron

Adenocarcinoamele endometrului

Elementele care permit suspectarea si diagnosticarea unui adenocarcinom infiltrant

Diagnostic histopatologic

Este frecvent dificil de a diferentia pe un chiuretafj o hiperplazie atipica de un adenocarcinom bine diferentiat. Parametrii histopatologici cei mai importanti sunt : un aspect cribriform al glandelor asociat cu semne de confluenta ( glande in glande ), aspecte " invazive ", glande rotunjite formand o masa plina, glande neregulate cu margini angulate. Aspectele stromei ( in special stroma desmoplazica, fibroasa, mai sarac celulara ) pot ajuta la diagnosticul malignitatii, dar valoarea lor este discutata de anumiti autori in raport cu aspectele arhitecturale.

Prezenta macrofagelor spumoase este asociata cu carcinomul endometrial si cu precursorii sai.

Criterii imunohistochimice sau moleculare

Nici un parametru imunohistochimic sau genetic nu este caracteristic pentru aceste 2 etape astfel incat sa permita o transare a diagnosticului. Trebuie sa ne raportam la morfologie. Anumiti autori au propus utilizarea termenului de "borderline" ( leziune de granita ), pentru leziunile care nu pot fi bine delimitate pe produsul de curetaj. Avantajul acestei abordari este de a putea temporiza pacientii tineri si chiar de a incerca un tratament medical.

Factorii de risc in recidiva carcinoamelor endometriale

Adenocarcinomul endometrial este in crestere constanta. Intereseaza in special femeile in postmenopauza 75-80%. Varsta medie la diagnostic este de aprox 55 ani. Mai putin de 3 % din adenocarcinoame sunt gasite la femei sub 40 ani. O expunere prelungita la estrogeni si necontrabalansata este principalul factor de risc.

Clasificarea carcinoamelor endometrului OMS 2003

Carcinomul endometrioid

Reprezinta 80% din carcinoamele endometrului. Distingem 2 variante: comune si rare.

v     Variante comune

Carcinoame endometrioide cu sau fara diferentiere epidermoida.

v     Variante rare

adenocarcinom viloglandular

adenocarcinom secretor

adenocarcinom cu celule ciliate

Carcinomul endometrial neendometrioid

Corespunde formelor grave:

Carcinom papilar seros

Carcinom cu celule clare

Carcinom epidermoid

Carcinom mucinos

Carcinom mixt

Carcinom tranzitional

Carcinom cu celule mici

Carcinom nediferentiat

Carcinomul imtramucos ( intraendometrial )

Proliferarea carcinomatoasa nu depaseste jonctiunea miometru - endometru: se cauta glande endometriale intacte de la nivelul stratului bazal intre proliferarea tumorala si endometru. In mucoasa, glandele prezinta aspecte ce sugereaza malignitatea: aspecte cribriforme, confluenta glandelor, zone pline.

Atentie : a nu se folosi termenul de carcinom "in situ" care este rezervat precursorilor carcinomului seros.

Factori de prognostic in tumorile endometrului

Patologii au un rol fundamental in abordarea corecta a pacientelor diagnosticate cu un carcinom endometrial, facand evaluarea in principal a 2 parametrii de prognostic importanti: gradul si stadiul.

Gradul

Determinarea gradului se bazeaza pe evaluarea procentajului de la suprafata tumorala care este ocupata de zone solide.

Gradul 1 - zone solide ocupand mai putin de 5% din tumora ( metaplazia malpighiana nu este considerata ca zona tumorala solida )

Gradul 2 - zone solide ocupand intre 6 si 50% din suprafata tumorala

Gradul 3 - zone solide ocupand mai mult de 50% din tumora

Prezenta unui pleomorfism nuclear marcat mareste gradul cu un punct pentru gradele 1 si 2. un pleomorfism nuclear marcat poate de asemenea semnala prezenta unui carcinom de tip II. Carcinoamele endometriale de tip seros, cu celule clare si epidermoide implicand un prognostic prost nu sunt gradate. Carcinoamele secretorii sunt intotdeauna de grad 1.

Stadiul si profunzimea invaziei ( FIGO 1988)

Pentru patologi , parametrii importanti de evaluat sunt gradul invaziei miometrului (factor predictiv al difuziei metastatice foarte puternice) si extensia cervicala.

Pentru gradul invaziei trebuie determinata ingrosarea medie a miometrului cautand o zona normala adiacenta. Aceasta este deseori ceruta in timpul unui examen extemporaneu pentru a da o in dicatie de rezectie ganglionara. Cum grosimea miometrului variaza considerabil de la o femeie la alta este indicat sa se specifice grosimea medie a miometrului. Cand tumora este difuza sau cand uterul este deformat de polipi, va fi foarte dificil de determinat grosimea medie a miometrului.

O alta abordare consta in evaluarea inaltimii globale a tumorii ( in raport cu seroasa uterina). Anumiti autori au demonstrat o corelare foarte importanta cu rata supravietuirii.

Colonizarea focarului ( focarelor ) de adenomioza nu ntrebuie considerata ca un semn al invaziei miometrului. In acelasi timp este cateodata foarte greu sa diferentiezi intre focarele de adenomioza colonizate si focarele de invazie miometriala dispersate. Gardul poate fi de ajutor. Daca focarele de adenocarcinom sunt de grad inalt, probabil ca este vorba de focare de invazie maligna. Daca aceste focare sunt de grad redus, mai probabil este vorba de focare de adenomioza colonizate.

Stadiul FIGO( dupa Mutter, 2000)

Invazia vasculara si limfatica

Se regaseste in aproximativ in unul din 5 cazuri. Invazia vasculara scade speranta de viata. Prezenta unei invazii vasculare si limfatice intr-un stadiu I face necesara administrarea unei chimioterapii adjuvante.

Varsta

Carcinomul endometrial inainte de menopauza are un prognostic excelent. Odata cu varsta gasim o inmultire a carcinoamelor de grad mare si/sau de tip II.

Receptorii hormonali

Prezenta receptorilor estrogenici este foarte frecventa si nu are valoare prognostica. Din contra, se pare ca prezenta receptorilor progesteronici ar fi corelata cu un grad mic si ar putea permite selectarea pacientelor pentru terapie hormonala.

Pentru moment nu exista o recomandare privitoare la determinarea statusului hormonal al unui adenocarcinom endometrial.

Parametrii moleculari

Nici unul nu s-a dovedit a aveas o valoare de prognostic. Ca marker de prognostic prost am nota: secretia de p53, prezenta markerilor de instabilitate microsatelita ca si faza S si ploidia.

Hiperplazii / cancer de endometru

Ce trebuie retinut:

Diagnosticul hiperplaziilor : abundenta de material, volum glande/stroma

Diagnosticul hiperplaziei atipice : criterii citonucleare ( focare )

Diagnosticul cancerului : criterii arhitecturale

Prognosticul cancerului : parametrii histopatologici, grade si stadii

Metaplazia endometriala si diagnosticul diferential

Introducere

Mucoasa endometriala normala este alcatuita dintr-un epiteliu cilindric pseudostratificat cu potential secretor. Acest strat cilindric endometrial face parte din sistemul Mullerian, care contine printre altele epiteliul mucosecretor endocervical, epiteliul malpighian al exocolului si epiteliul ciliat tubar.

Leziunile metaplazice ale endometrului sunt rezultatul a doua fenomene:

Metaplazia corespunde cel mai frecvent unei tulburari a diferentierii Mulleriene. Asistam la diferite manifestari in sistemul Mullerian. Stratul cilindric al endometrului poate fi inlocuit de un epiteliu mucosecretor, malpighuian sau ciliat de tip tubar.

Mai rar, acest fenomen metaplazic intra in cadrul modificarilor regenerative si de reparatie epiteliala.

Metaplazia endometriala intereseaza cel mai frecvent compartimentul epitelial, dar poate de asemenea interesa si stroma endometriala.

Metaplazia epiteliala de endometru

Este vorba de modificari relativ frecvente observater in procent de la 15% la 25% in biopsiile si curetajerle endometriale. Metaplazia epiteliului endometrial corespunde la 2 mari categorii morfologice:

In primul caz este vorba despre un proces intraglandular care intereseaza glandele endometriale. Acest proces intraglandular intra in cadrul tulburarilor de diferentiere a sistemului mullerian.

A doua categorie este un proces extraglandular care intereseaza exclusiv stratul de suprafata al epiteliului endometrial si in acest caz, este vorba cel mai frecvent de modificari regenerative si de reparatie epiteliala.

Metaplaziile epiteliale ale endometrului survin aproape intotdeauana pe acelasi teren. Este vorba de paciente in perioada de premenopauza sau de femei mai tinere, dar care prezinta un teren cu hiperestrogenism endogen, sau care primesc hormoni estrogeni din exterior. Aceste metaplazii sunt de asemenea observate dupa menopauza la pacientele cu tratament hormonal substitutiv.

Aceste metaplazii sunt automat descoperite cand se efectueaza prelevari endometriale si nu au simptomatologie clinica. Foarte frecvent, semnele clinice care au determinat prelevarea endometriala nu pot fi explicate prin simpla prezenta a unei metaplazii epiteliale. Va trebui intotdeauna sa se caute pe preparatele histologice cauza care a determinat prelevarea.

Problema esentiala ridicata de leziunile metaplazice ale endometrului este aceea de a nu le confunda cu un veritabil proces neoplazic.

Trebuie cautate cu atentie pe prelevatele biopsice metaplaziile corespunzatoare unui fenomen ce exista in paralel cu alte procese lezionale.

Metaplaziile insotesc de fapt:

un proces dishormonal ( cicluri anovulatorii, ovare polichistice )

administrarea unui tratament hormonal ( estrogen tamoxifen )

o endometrita cronica

o iritatie mecanica ( sterilet )

metroragii

polipi endometriali

o hiperplazie endometriala

un carcinom de endometru.

Metaplaziile epiteliale ale endometrului sunt impartite in 7 mari categorii :

metaplazie ciliata sau tubara

metaplazie malpighiana

metaplazie eozinofila

modificari sincitiale si papilare ale suprafetei

metaplazie mucinoasa

metaplazie papilara

metaplazie cu celule clare " cui de tapiter" ( "hobnail " )

Metaplazia ciliata sau tubara

Descriere histologica

Inlocuirea epiteliului endometrial cu un strat de tip ciliat este cea mai frecventa dintre metaplazii ( 60% ).

In realitate, in endometrul normal proliferativ putem observa pana la 20% celule ciliate la nivelul stratului epitelial de suprafata. Numarul celulelor ciliate este crescut ca raspuns la o stimulare estrogenica. Concomitent, putem avea o adevarata inlociure a stratului endometrial cu un strat de tip tubar in cadrul unei hiperplazii sau in cadrul polipilor endometriali.

Existe de asemenea o varianta cu celule ciliate a carcinomului endometrial.

Metaplazia ciliata corespunde celulelor cilindrice care prezinta cili la polul lor apical, acompaniate de celule mai voluminoase cu o citoplasma palida si abundenta si un nucleu central, rotunjit si voluminos.

Diagnostic diferential

Riscul este de a supraestima atipiile nucleare ale metaplaziei ciliate , mai ales ca aceasta metaplazie este asociata unei arhitecturi complexe. De fapt, nucleii celuleor clare sunt aglomerati intr-o citoplasma abundenta. Concomitent, aceste celule cu nuclei rotunjiti se gasesc izolate, intercalate intre veritacile celule cilindrice ciliate, astfel ca intr-un cuib de hiperplazie complexa atipica atipiile nucleare sunt observate in toate celulele stratului glandular.

Metaplazia malpighiana

Descriere histologica

Reprezinta 34% din metaplaziile endometriale. Poate interesa stratul de suprafata: este vorba cel mai frecvent de modificari reparatorii care acompaniaza o endometrita cronica sau acuta (sterilet), sau un deficit de vitamina A. ea poate fi matura si destul de extinsa, interesand aproape toata suprafata endometriala si dand nastere unei adevarate ihtioze endometriale.

Aceata metaplazie malpighiana poate fi intraglandulara. Stratul de glande este inlocuit de insule epiteliale rotunjite formate din celule malpighiene imature si denumite morule malpighiene.

Diagnostic diferential

Cuiburile de necroza pot fi observate in centrul morulelor fara semnificatie peiorativa.

Aceste morule insotesc frecvent leziunile de hiperplazie complexa si 25% din carcinoamele endometriale.

In cadrul carcinoamelor endometriale am descris in mod traditional doua forme de metaplazie malpighiana :

Metaplazie imatura benigna care a facut sa se descrie carcinomul de tip adenoakantom

Metaplazia malpighiana atipica si maligna care face sa se vorbeasca de carcinomul adenoscuamos.

Astfe, conform clasificarii OMS din 1994 reluata in 2003, este recomandat sa se abandoneze termenii de adenoakantom si de carcinom adenoscuamos si sa se vorbeasca de carcinomul endometrial cu metaplazie malpighiana. De fapt, prognosticul este in functie de gradul histologic al contingentului glandular al carcinomului si nu depinde de caracterul benign sau malign al metaplaziei malpighiene asociate. Mai mult, diferentierea morfologica intre metaplaziile malpighiene benigne si maligne nu este aprofundata. Aceasta diferentiere este in cele din urma, putin reproductibila.

Metaplazia eozinofila

Descriere histologica

Reprezinta pana la 48% din metaplaziile epiteliale ale endometrului. Ea poate interesa stratul epitelial de suprafata sau stratul glandular.

Celulele sunt mai voluminoase, cu o citoplasma eozinofila, oncocitara, fin granulara. Nucleul este central, cu cromatina fina, putand ingloba un mic nucleol. Aspectul de "tufa" sau de celule "in cui de tapiter" ( hobnail ) sunt frecvente.

Diagnostic diferential

Acest aspect arhitectural si prezenta nucleilor rotunjiti cu nucleoli discreti nu trebuie sa ne deruteze si sa ne orientam catre un diagnostic de carcinom cu celule clare in varianta sa oncocitara. Pentru Silver si colab. prezenta nucleolilor "proeminenti", a unei cromatine clare cu aspect veziculos si a unui index mitotic superior de 3 mitoze/10 campuri x 40, constituie criteriile esentiale care permit diferentierea clara a unui carcinom oncocitar de o metaplazie eozinofila. Pentru acesti autori, metaplaziile eozinofile exprima receptorii hormonali (pentru estrogeni si progesteron) si sunt negativi pentru anti-p53. La polul opus, carcinoamele oncocitare inseriate prezinta o puternica amprenta nucleolara la p53, astfel ca nu au fost imunoreactivi cu anticorpi dirijati impotriva receptorilor hormonali.

Modificarile sincitiale si papilare de suprafata

Descriere histologica

Alaturam de metaplazia eozinofila, modificarile sincitiale si papilare de suprafata. Este vorba de leziuni focale, interesand exclusiv stratul de suprafata. Stratul de suprafata este inlocuit de agregate sincitiale formate din celule epiteliale fuziforme sau cubice, eozinofile. Aceste celule prezinta o stratificare responsabila de aspectul papilar sau pseudopapilar. Resturi nucleare si de PMN se alatura frecvent acestor agregate celulare. Aceste modificari se inscriu in cadrul fenomenelor de reparatie ale epiteliului de suparafata. De fapt, ele insotesc frecvent o hemoragie uterina. Stigmatele morfologice ale hemoragiei uterine sunt prezenta unei disocieri epiteliale si stromale, cu un "colaps de stroma" contribuind la formarea de structuri bazofile, rotunjite, formate din celule stromale inconjurate de celule epiteliale numite "mingi albastre stromale" ( stromal blue balls). Aceste structuri contin urme de fibrina, resturi nucleare si resturi de PMN.

Diagnostic diferential

Modificarile sincitiale si papilare de suparfata nu trebuie confundate cu carcinomul endometrial al endometrului care este o leziune in situ ce insoteste carcinoamele papilare seroase ale endometrului.

Carcinomul intraepitelial este format din celule atipice care inlocuiesc strsatul de suprafata si care colonizeaza glandele endometriale. Prezenta stratificarilor nucleare cu atipii nucleare si mitoze ca si caracterul extensiv al carcinomului intraepitelial contrasteaza cu aspectul focalizat, lipsit de atipii nucleare si mitoze din cadrul modificarilor sincitiale de suparfata.

Metaplazia mucinoasa

Descriere histologica

Reprezinta 24% din leziunile metaplazice ale endometrului.

Stratul glandular este partial sau in totalitate inlociut de celule cilindrice inalte, continand o mucosecretie apicala ce protejeaza nucleul la polul bazal. Mucosecretia poate fi de tip endocervical, sau mai rar de tip intestinal su veritabile celule caliciforme.

Aceasta metaplazie mucinoasa este frecvent intalnita in zonele polipoase ale endometrului, in special la pacientele aflate sub tratament cu tamoxifen si se asociaza cu o arhitectura papilara veritabila.

Diagnostic diferential

Nu trebuie confundata cu un veritabil carcinom endometrial mucinos, care va fi identificat prin arhitectura sa papilara foarte complexa chiar si atunci cand atipiile nucleare vor fi foarte discrete.

Variante de metaplazie mucinoasa

Nucci si colab au identificat 3 tipuri de leziuni mucinoase care pot fi observate pe biopsiile si curetajele de endometru.

Metaplazia mucinoasa de tip A

Tipul A este cel mai frecvent ( 37%) si corespunde unei leziuni plane. Stratul glandular este inlocuit cu un pat de celule mucinoase formand cateva "tufe" celulare. In lucrarea lui Nucci si colab, chiar daca aceasta metaplazie era prezentata in mod izolat ( fara asociere cu o hiperplazie endometriala) evolutia este considerata benigna, cu un recul de 1 an in medie.

Metaplazia mucinoasa de tip B

Tipul B ( 32% ) corespunde unei leziuni mucinoase cu arhitectura microglandulara fara atipie nucleara. In lucrarea lor marea majoritate a pacientelor (15/17) prezentau un adenocarcinom mucinos (12 cazuri) sau o hiperplazie complexa atipica (3 cazuri) pe piesa de histerectomie. Doar 2 paciente (dintre care una era sub tratament progestativ) au avut o evolutie benigna.

Metaplazia mucinoasa de tip C

Tipul C (30%) corespunde unei leziuni mucinoase cu o arhitectura papilara complexa, cuiburi cribriforme si atipii nucleare moderate (nuclei mariti de volum si neregulati). Toate pacientele prezentau un adenocarcinom mucinos pe piesa de histerectomie.

Nucci si colab. au concluzionat ca prezenta unei leziuni de tip C conduce la depistarea unui carcinom pe prelevatele biopsice preoperatorii, prezenta unei leziuni de tip A poate fi considerata benigna. constatarea unei leziuni de tip B, chiar si la o femeie in premenopauza sau postmenopauza trebuie sa impuna o supraveghere regulata si la realizarea altor recoltari. Ca urmare, chiar in cazul absentei atipiei nucleare, acest tip de leziune (B) este puternic asociata cu prezenta unui carcinom.

Metaplazia papilara

Descriere histologica

Metaplazia papilara reprezinta 12% din metaplaziile de endometru. Poate fi observata la nivelul stratului de suprafata sau in glandele dilatate, cel mai adesea gasite la nivelul unui polip endometrial.

Variante ale metaplaziei papilare

Lehman si Hart au descris 2 tipuri :

Una este foarte focala, compusa din papile simple, deseori gasite in glandele chistice, cateodata in canalul unui polip.

Cealalta este mai extensiva, formata din papile cu aspect mai complex dar fara atipie majora a stratului de suprafata. Pentru acesti autori acest tip de leziune papilara corespunde unei variante de hiperplazie endometriala fara atipii.

Astfel, in cele 2 tipuri de leziuni (papile simple sau complexe) evolutia este benigna fara degenerare carcinomatoasa cu un recul de 14 la 102 luni.

Diagnostic diferential

Papilele metaplaziei papilare sunt dilatate cu un veritabil ax fibrovascular si nu trebuie confundate cu un carcinom papilar seros.

In metaplazie stratul ramane unistratificat, fara atipii nucleare sau mitoze, ceea ce nu este valabil intr-o leziune carcinomatoasa.

Metaplazia cu celule clare si in "cuie de tapiter" ( hobnail )

Descriere histologica

Reprezinta 10% din metaplaziile endometriale si se observa foarte frecvent in cazul unui tratament progestativ sau dupa un tratament radioterapeutic. Aceasta metaplazie seamana cu modificarile de tip Arias-Stella. Stratul glandular este partial sau total inlocuit de celule cilindrice cu citoplasma clara (bogata in glicogen) prezentand un nucleu frecvent marit in volum si uneori hipercromatic.

Diagnostic diferential

Nu trebuie confundate aceste focare metaplazice cu un carcinom cu celule clare. In ciuda prezentei catorva nuclei voluminosi leziunile metaplazice nu prezinta index mitotic crescut, nici atipii nucleare marcate.

Metaplaziile stromei endometriale

Sunt mai rare.

Metaplaziile osoase sau cartilaginoase

Se observa intr-un context de endometrita cronica. Principalul diagnostic diferential se face cu prezenta resturilor fetale gasite dupa un avort. Tesutul osos este de tip osteoid tanar, aflat direct in conexiune cu stroma, astfel ca resturile fetale sunt compuse din travee de os lamelar divizate si mumificate. Aceste resturi sunt printre altele insotite de alte tesuturi de origine fetala, totul fiind observat intr-un context cu abundenta necroza.

Metaplazia de muschi neted

Formeaza mici noduli de fibre musculare fara conexiuni cu miometrul, ceea ce permite o   distinctie clara de leiomioamele submucoase.

Metaplazia de endometru

Ce trebuie retinut

Nu trebuie confundata o metaplazie cu o neoplazie. Contrar leziunilor neoplazice, este vorba intotdeauna de un fenomen focalizat : atipiile nucleare raman moderate ( absenta nucleolului proeminent si a mitozelor )

Frecvente asocieri a mai multor tipuri de metapalzii in cadrul aceleiasi prelevari

Pot insoti o leziune neoplazica, care trebuie intotdeauna cautata.