Etapele farmacocinetice - absorbtia

ETAPELE FARMACOCINETICE

ABSORBTIA

DISTRIBUTIA

METABOLIZAREA (BIOTRANSFORMAREA)

ELIMINAREA

Un medicament parcurge etapele farmacocinetice prezentate, care se succed si se suprapun partial, fiecare etapa avand un rol important in caracterizarea farmacologica a acestuia. Cel mai adesea, medicamentul este administrat pe cale orala, iar absorbtia se desfasoara la nivelul intestinului subtire. Imediat dupa absorbtie, substanta activa este preluata de circulatia portala si ajunge la nivelul ficatului unde poate suferi un proces de metabolizare presistemica (efectul primului pasaj hepatic, "first pass effect"), apoi fractia neextrasa hepatic a medicamentului este distribuita la nivelul intregului organism. Eliminarea substantei active ca atare si/sau a metabolitilor se realizaza, in majoritatea cazurilor, la nivel renal. O prezentare schematica a acestor procese este prezentata in figura nr. 2.

1. ABSORBTIA

Prin absorbtie, traversand membranele biologice, moleculele medicamentului patrund de la locul de administrare in mediul intern al organismului. Absorbtia este procesul prin care substanta activa ajunge in circulatia sanguina, fiind influentata de:

A. Factori dependenti de substanta medicamentoasa sau forma farmaceutica

Proprietatile fizico-chimice ale substantei (pH-ul)

Solubilitatea (influentata de dimensiunile particulelor si forma cristalina, coeficientul de lipo/hidrosolubilitate);

Difuzibilitatea (gradul de ionizare, masa moleculara, gradul de dispersie);

Forma medicamentoasa administrata, determinand disponibilitatea farmaceutica adica disponibilul de molecule active pentru procesul de absorbtie;

Cedarea substantei active din forma medicamentoasa (anumite substante auxiliare, de exemplu excipientii macromoleculari intarzie absorbtia).

B. Factori dependenti de organism

Calea de administrare;

Marimea suprafetei de contact cu medicamentul;

Circulatia sangvina locala;

Functia fiziologica a suprafetei de contact;

Modificari patologice (inflamatie, leziuni);

Timpul de contact cu membranele absorbante.

Luandu-se in considerare proprietatile fizico-chimice ale medicamentului, scopul terapeutic si starea bolnavului, se va alege calea de administrare:

1.1. Administrarea pe cale orala

Aceasta cale de administrare este cea mai frecvent intalnita in practica medicala fiind comoda si avand avantajul autoadministrarii.

Referat: Vitaminele - surse alimentare de vitamine Referat: 41 de sfaturi pentru viata lunga recomandate de doctor

Absorbtia pe cale orala este influentata de o serie de factori, care pot contribui in mod decisiv la reusita sau esecul tratamentului medicamentos. Printre acestia, deosebim factori fiziologici cu caracter local (pH-ul, sistemele enzimatice, motilitatea gastro-intestinala, circulatia sanguina locala), factori fiziologici particulari (varsta, starea de graviditate), starile patologice (hipo- si aclorhidria, hiperaciditatea gastrica, tulburarile de motilitate, febra).

Un alt factor care influenteaza absorbtia orala a medicamentelor este reprezentat de asocierea medicamentelor care poate duce la interactiuni medicamentoase sau la modificarea factorilor fiziologici mai sus prezentati.

a). Absorbtia din stomac

La aces nivel, absorbtia este influentata de sucul gastric acid, de existenta alimentelor in stomac. La pH acid (1,0-2,0) se absorb medicamentele cu caracter acid. Mucoasa gastrica are o suprafata de aproximativ 0.15 m²), iar substantele medicamentoase liposolubile si cele putin ionizate se absorb inca din stomac. Acizii organici slabi, putini ionizati in mediul acid din stomac, se pot absorbi (de exemplu derivatii barbiturici), in timp ce bazele slabe, intens ionizate, nu se absorb (de exemplu diazepamul, alcaloizii).

Unii factori pot modifica rata absorbtiei gastrice: administrarea de antiacide, alcalinizarea mediului reduc absorbtia substantelor acide, facilitand absorbtia substantelor bazice. pH-ul poate interveni in modificarea absorbtiei prin modificarea solubilitatii. Astfel o crestere a pH-ului mediului gastric faciliteaza absorbtia acidului acetilsalicilic (AAS), deoarece este mai solubil sub forma de sare.

b). Absorbtia din intestin

Locul principal de absorbtie este intestinul. Mucoasa intestinului subtire are o suprafata de aproximativ 100 m². Pe langa factorii fizico-chimici, aici intervin procese biochimice si mecanisme fiziologice active. pH-ul variabil de-a lungul intestinului (slab acid in duoden 4,8-7.0 si slab alcalin in jejun 7.5-8) favorizeaza difuziunea a numeroase medicamente. Deci in intestin absorbtia este facilitata prin:

suprafata mare

vascularizatia bogata

pH-ul aproximativ neutru

prezenta unor sisteme solubilizante, respectiv mecanisme transportoare specializate.

Se absorb bine atat substantele cu caracter bazic, cat si cele cu caracter slab acid, care sunt nedisociate si liposolubile in proportie suficienta. In proportii mici, se absorb substantele puternic disociate - de exemplu compusii cuaternari de amoniu (curarizantele, butilscopolamina, neostigmina, guanetidina). De asemenea substantele neutre cu liposolubilitate redusa (de exemplu ftalilsulfatiazolul), se absorb in proportie foarte mica. Anumite substante ca: aminoacizii, vitaminele, bazele purinice, pirimidinice, se absorb prin interventia unor mecanisme transportoare specializate (pinocitoza).

O serie de factori pot influenta absorbtia substantelor pe cale interna, unii fiind dependenti de proprietatile fizico-chimice ale substantei, altii depinzand in acest caz de functionalitatea tubului gastro-intestinal. Modificarea motilitatii stomacului si intestinului pot avea drept consecinta favorizarea absorbtiei sau micsorarea acesteia. Incetinirea golirii stomacului, face ca medicamentele sa ajunga mai tarziu in intestin, ducand la intarzierea absorbtiei la acest nivel. Cresterea motilitatii intestinale (tranzit intestinal crescut) de asemenea duce la scaderea absorbtiei.

Alimentele de regula scad absorbtia medicamentelor fie prin modificarea tranzitului, fie prin formare de complexe greu absorbabile (de exemplu, produsele lactate cheleaza tetraciclina)

Unele substante medicamentoase sunt inactivate de acidul clorhidric din stomac  (de exemplu benzilpenicilina), altele cu structura polipeptidica sau polizaharidica sunt hidrolizate de enzimele digestive (insulina, heparina).

Sarurile biliare formeaza cu unele medicamente (neomicina, kanamicina) complecsi insolubili. Datorita proprietatilor lor tensioactive, sarurile biliare pot duce la cresterea vitezei de dizolvare a unor medicamente greu solubile, usurand absorbtia lor intestinala.

1.2. Administrarea bucala sau sublinguala

Mucoasa bucala este foare bine vascularizata, suprafata de absorbtie fiind de circa 0.02m², iar timpul de contact este foarte scurt. Medicamentele absorbite ajung in vena cava superioara, apoi in inima, in mica si marea circulatie, ocolind filtrul hepatic, dar in acelasi timp si actiunea sucului gastric si intestinal. Moleculele active trec direct in circulatia sistemica, fara a ajunge mai intai in ficat, ceea ce permite evitarea, in parte, a procesului de biotransformare metabolica. Viteza de absorbtie este de regula mare, efectul instalandu-se rapid.

Absorbtia este eficienta pentru substantele puternic liposolubile si active la doze mici (nitroglicerina, estrogeni, izoprenalina, anabolizante).

1.3. Administrarea rectala

Administrarea medicamentelor in rect, sub forma de supozitoare sau clisme, poate avea efecte locale sau sistemice. La nivelul rectului se absorb substante slab acide sau bazice, cu liposolubilitate buna. Substantele absorbite trec in sange din venele hemoroidale, apoi in vena cava inferioara ocolind filtrul hepatic. Calea rectala se recomanda pentru efectele sistemice atunci cand administrarea orala nu se poate efectua datorita unor tulburari gastro-intestinale, cand medicamentul este puternic iritant pentru mucoasa gastrica sau cand este inactivat de sucurile digestive. Dintre medicamentele folosite pe aceasta cale sunt medicamentele antivomitive, antiinflamatoarele nesteroidiene, pentru bolnavii cu intoleranta gastrica, aminofilina la asmatici, care nu o suporta pe cale orala. Dezavantajele acestei cai de administrare sunt absorbtia inegala si incompleta.

1.4 Administrarea prin inhalatie

Administrarea la nivelul aparatului respirator se face usor datorita suprafetei mari si bine vascularizate a plamanilor. Mucoasa rinofaringiana este bogat vascularizata, se folosesc solutii apoase sau uleioase aplicate sub forma de aerosoli, spray, inhalatii.

La nivelul aparatului alveolar se absorb substantele gazoase si volatile, precum si substantele administrate in aerosoli. Aceste substante au molecule de dimensiuni mici si sunt solubile in lipide, traversand cu usurinta bariera alveolo-capilara, care este subtire si are suprafata foarte mare. Echilibrarea concentratiilor alveorara si sangvina se face repede, efectul se instaleaza intr-un timp relativ scurt. In cazul aerosolilor, dimensiunile optime ale particulelor pentru a ajunge la nivelul bronhiolelor si a actiona acolo sunt de 2-8 microni. Particulele mai mari de 10 microni raman aproape in totalitate pe mucoasa nazala, iar cele mai mici de 1 micron ajung in bronhiole si alveole si sunt expirate in proportie mare. Substantele active ajunse in alveole se pot dizolva si absorbi in proportie mare, provocand efecte generale, chiar fenomene toxice.

Calea respiratorie (pulmonara) este utilizata pentru administrarea substantelor anestezice generale, a bronhodilatatoarelelor, muco­liticelor, antibioticelor. Aceasta cale de administrare poate fi uneori avantajoasa pentru efectul local la nivelul cailor aeriene.

1.5. Aplicarea locala pe mucoase si piele

Datorita stratului cornos al pielii, absorbtia la acest nivel este dificila pentru substantele hidrosolubile stratul cornos functionand ca o bariera pentru aceste substante. Substantele liposolubile (solubile in grasimi) patrund lent asigurand efecte locale. Daca pielea este lezata, lipsind stratul cornos, sau daca exista tulburari de permeabilitate, inflamatie, absorbtia se face mai usor. Substantele lichide sau solide suficient de liposolubile se vor absorbi bine, de aceea trebuie tinut cont de acest lucru intrucat multe dintre substatele aplicate pe piele pentru tratament local, daca suprafata este mare si aplicarea repetata, pot produce efecte sistemice.

Frictiunea sau masajul usor pot asigura realizarea de efecte sistemice prin absorbtie transdermica (in cazul nitritilor organici, estradiolului etc.)

Absorbtia prin piele a substantelor active poate fi favorizata de catre anumite vehicole (molecule neionizate, liposolubile) sau prin iontoforeza (molecule ionizate).

Aplicarea pe mucoase - conjunctivala, orala, nazala, faringiana, rectala, vaginala a unor medicamente sub forma de solutii sau unguente - asigura efecte locale, dar uneori se pot urmari si efecte sistemice - de exemplu aplicarea preparatelor cu hormon antidiuretic pe mucoasa nazala.

Aplicarea repetata pe mucoasele inflamate a unor solutii concentrate poate duce la aparitia fenomenelor toxice generale.

1.6. Administrarea prin injectare

Spre deosebire de administrarea orala, unde absorbtia nu este completa, administrarea parenterala asigura o absorbtie mult mai rapida si completa, prezentand mari avantaje pentru medicamentele care nu se absorb pe cale orala (sau sunt ineficiente) si in situatii de urgenta. Aceasta cale de administrare are si unele inconveniente: necesita personal calificat, preparatele trebuie sa indeplineasca o serie de conditii (izotonie, sterilitate, etc.).

Deosebim:

cai intravasculare (injectie intravenoasa, intraarteriala)

cai extravasculare (inj. s.c., i.m., etc).

a). Calea intravasculara

Injectarea intravenoasa - introduce substanta medicamentoasa in circulatia sistemica, obtinandu-se un efect prompt, concentratie sanguina ridicata, asigurand o dozare precisa. pe aceasta cale se pot administra substante medicamentoase cu un pH mai indepartat de cel neutru, solutii hipertone, substante mai iritante (cu conditia de a fi administrate lent pentru a nu cauza complicatii locale). Nu se vor injecta intravenos solutii uleioase, sau suspensii deoarece produc embolii, substante care produc hemoliza, hemaglutinare, coagulare, sau care precipita proteinele plasmatice. Solutiile administrate intravenos trebuie sa fie lipsite de impuritati pirogene si administrate lent (mai ales cand se administreaza cantitati mai mari - 300-1000 ml); altfel, o injectare prea rapida poate provoca reactii adverse grave (datorita invadarii bruste a inimii si chemoreceptorilor aortici si sinocarotidieni de concentratii mari de medicament). Administrarea intravenoasa este considerata cale de referinta, evitand metabolizarea presistemica la nivelul primului pasaj hepatic, dar existand (in rare cazuri) efectul primului pasaj pumonar.

Ecuatia de descrestere a concentratiei dupa administrarea intravenoasa rapida (bolus) este:

unde

reprezinta concentratia masurata imediat dupa injectare i.v.rapida (la timpul 0), D₀ este doza administrata, iar V_d volumul de distributie.

Injectarea intraarteriala - este rezervata in scopul diagnosticului radiologic, fie pentru obtinerea unui efect energic si localizat intr-o arie vasculara (de exemplu in arteriopatiile membrelor). Riscurile administrarii intraarteriale sunt: tromboza, spasmul arterial, ischemia acuta a tesuturilor irigate de artera respectiva, etc. Este o cale de referinta absoluta, evitand atat primul pasaj hepatic, cat si primul pasaj pulmonar.

b). Cai extravasculare

Calea subcutanata - pe acesta cale se pot injecta solutii sterile, neiritante pentru tesuturi, izotonice, avand un pH apropiat de neutralitate (pH 5-8).

In caz contrar, injectiile pot provoca dureri (inervatia senzitiva este bogata), inflamatie sau chiar necroza. Moleculele cu masa moleculara mai mica de 3000 se absorb prin capilarele sanguine; cele cu greutate moleculara peste 20.000 prin vasele limfatice. Hialuronidaza, enzima care permeabilizeaza substanta fundamentala a tesutului conjunctiv, grabeste difuziunea si absorbtia medicamentelor injectate. Cantitatea lichidului injectat este limitata.

Calea intramusculara - permite o absorbtie mai rapida si o tolerabilitate locala mai buna decat cea subcutanata datorita irigatiei sanguine abundente si metabolismului intens al tesutului muscular. In muschi se pot administra cantitati de la 1ml la 10 ml, solutii apoase, uleioase, suspensii, emulsii, solutii moderat hipertone cu reactie alcalina sau acida moderata.

Solutiile uleioase sau suspensiile microcristaline in apa, injectate in muschi, formeaza depozite locale din care substanta activa se dizolva treptat in lichidul extracelular, de unde este preluata in sange. Calea intramusculara se preteaza pentru administrarea preparatelor de depozit sau a preparatelor retard cu actiune lenta si prelungita.

Injectarea intraperitoneala - poate servi ocazional pentru introducerea de substante citotoxice sau radioizotopi la bolnavii cu tumori abdominale si ascita.

Injectarea intrarahidiana - consta in introducerea solutiei medicamentoase in spatiul subarahnoidian (in LCR - printre vertebrele L₂ - L₅). Solutiile trebuie sa fie complet neiritante. Se evita concentratii sau volume prea mari. Astfel se realizeaza rahianestezia sau anestezia spinala.

Injectarea intraarticulara - se utilizeaza cu precautie, pentru tratamente locale.

1.7. Intarzierea absorbtiei

Incetinirea absorbtiei este indicata pentru doua scopuri:

1. Prelungirea actiunii locale si atenuarea efectelor generale; aceasta vizeaza anestezicele locale, realizandu-se prin adaugarea de substante vasoconstrictoare (de exemplu adrenalina) la solutiile de anestezice locale (xilina, procaina).

2. Pentru realizarea unei actiuni generale prelungite - prin administrare de preparate depozit sau retard.

Acesta se poate realiza prin mai multe procedee:

folosirea vehiculelor macromoleculare sau uleioase care cedeaza lent substanta activa;

administrarea sub forma de suspensie a substantei active, ceea ce implica o solubilizare lenta in tesuturi;

administrarea medicamentului sub forma esterificata (compus care elibereaza treptat substanta activa);                                                                                                                                       

administrarea orala de drajeuri care contin substanta activa in 2-3 straturi acoperite cu invelisuri protectoare de rezistenta diferita;

alta modalitate de a asigura un efect prelungit consta in implantarea sub piele de pelete in care sunt incorporate diferite substante active si asigura o absorbtie lenta timp de cateva luni.