HEMOGLOBINOPATIILE (defecte cantitative si calitative ale Hb)

HEMOGLOBINOPATIILE (defecte cantitative si calitative ale Hb)

Sunt anemii ereditare care au la baza o deficienta a sintezei de Hb, consecinta a unei anomalii genetice in formarea globinei. Se impart in:

calitative: productia unor molecule de Hb cu structura anormala;

cantitative: scaderea sintezei Hb normale;

mixte: coexista ambele tipuri de tulburari.

Din punct de vedere genetic vorbim despre:

starea de heterozigot (o singura gena anormala) care poate fi asimptomatica sau cu semne clinice minime;

starea de homozigot (doua gene anormale);

dublu heterozigot (cate o gena anormala diferita, mostenita de la fiecare parinte).

Fiziopatologie. Hb este compusa din hem (protoporfirina ce contine un atom de Fe si este sintetizata in ribozomi) si globina (formata din 4 catene polipeptidice, a caror structura este conditionata genetic). Se cunosc 5 tipuri de catene polipeptidice (alfa, beta, gama, delta, epsilon) care intra in componenta Hb normale de-a lungul vietii.

La adultul normal HbA reprezinta 95-98% din totalul Hb, HbA₂ fiind sub 2,5%, iar Hb fetala urme. La nastere Hb fetala (HbF) reprezinta intre 50 si 90% din totalul Hb.

Beta-Talasemia majora (boala Cooley, anemia mediteraneana)

Este consecinta a 3 anomalii ale sintezei Hb:

suprimarea sintezei HbA;

prezenta HbF;

cresterea proportiei HbA₂.

Boala se produce prin blocarea partiala sau totala a sintezei uneia din catenele polipeptidice ale globinei, avand ca rezultat scaderea productiei Hb normale.

Clinic boala se diagnosticheaza de obicei in jurul varstei de 2-8 ani, dar si la sugari, cand HbA tinde sa inlocuiasca total HbF. Semne caracteristice:

1. facies mongoloid;
2. paloare accentuata si precoce cu aspect teros;
3. icter flavinic;
4. splenomegalie rapid progresiva - ajungand pana in pelvis, ce determina o importanta marire de volum a abdomenului si scurtare a vietii eritrocitelor transfuzate;
5. modificari osoase (craniu "in turn", bolta ogivala, craniu "in perie", osteoporoza generalizata);
6. ulcere de gamba si colelitiaza;
7. nanism cu pubertate intarziata sau absenta.

Hematologic

1. numar de hematii scazut sau foarte scazut, Ht scazut, cu Hb scazuta (chiar 2-4g%);
2. frotiul sanguin sugereaza practic diagnosticul: eritrocite mici, hipocrome, anizocitoza marcata, prezenta de anulocite, eritrocite in "semn de tras la tinta", platicitoza marcata, poikilocitoza, policromatofilie (in raport cu numarul de reticulocite), eritrocite cu punctatii bazofile si eritroblastoza periferica (10-20%);
3. leucocitoza neutrofilica moderata (10.000-20.000/mmc) si trombocitoza moderata;
4. frotiul MO arata o hiperproductie eritroblastica, dar eritropoieza este ineficienta, existand hematii care se distrug intramedular;
5. reticulocitoza moderat crescuta;
6. bilirubina indirecta crescuta;
7. hipersideremie;
8. capacitatea latenta de saturare cu Fe a transferinei este complet absenta;
9. rezistenta la alcaline al Hb crescuta;
10. rezistenta globulara osmotica crescuta;
11. scaderea rezistentei mecanice a hematiilor;
12. prezenta Hb patologice (prin electroforeza Hb in gel de amidon, etc.), HbF putand ajunge pana la 90%, cu Hb A2 crescuta (peste 3,5%).

Evolutia este progresiva, severa cu exitus in primele decade ale vietii, prin complicatiile date de hemocromatoza secundara (insuficienta cardiaca, ciroza hepatica, insuficienta respiratorie).

Eseu: Lista completa a E-urilor si alimentele in care se gasesc Eseu: Determinarea grasimii din smantana prin metoda acidobutirometrica

Talasemia intermedia are gravitate intermediara, cu icter si splenomegalie moderate si Hb de 7-8g%. Aceasta boala are un mod heterogen de transmitere (unii bolnavi sunt heterozigoti, iar altii sunt homozigoti pentru gena talasemica). Tratamentul cu masa eritrocitara este uneori indicat.

Talasemia minora (boala Rietti-Greppi-Micheli) apare la heterozigoti, hematiile continand pana la 10% HbF si HbA2 peste 3,5%. Evolueaza cu aspect de icter hemolitic congenital, cu semne clinice reduse.

Talasemia minima (boala Silvestroni-Bianco) este o anemie abia perceptibila clinic, pretandu-se la confuzia cu anemia feripriva microcitara. Diagnosticul se face adeseori numai hematologic. Talasemia minora si minima nu necesita tratament specific.

Tratamentul beta- talasemiei majore are ca obiective:

mentinerea unui nivel adecvat al Hb;

prevenirea si intarzierea hemocromatozei;

reducerea semnelor de hipersplenism;

corectarea deficitelor de acid folic;

profilaxia bolii.

Metodele eficace: transfuzii de masa eritrocitara, agenti chelatori ai fierului, acid folic, splenectomie de necesitate si sfat genetic.

Transfuziile de masa eritrocitara, de preferat cu hematii tinere sunt utile pentru obtinerea unor valori acceptabile ale Hb (11-12g%). Exagerarea lor duce la agravarea hemocromatozei, indeosebi in lipsa unor chelari eficiente.

Agentii chelatori ai Fe (desferioxamina) pot intarzia aparitia hemosiderozei severe.

Acidul folic, vit.C, vit.B₆ si vit.E, amelioreaza anemia.

Splenectomia se va recomanda numai in cazul splinelor gigant, care produc tulburari mecanice asupra organelor abdominale, de inhibitie a MO si de hemoliza eritrocitara. Cand chelarea se face corect nu se mai ajunge la splenectomie.

Transplantul medular nu este o indicatie de rutina si nu poate anihila originea genetica a bolii. Ingineria genetica este de perspectiva. Manipularea farmacologica a HbF este urmata de rezultate pozitive.

Principalul scop al terapiei chelatoare este de a se realiza un echilibru al Fe si de a preveni hemocromatoza. Se vor folosi scheme individualizate de administrare a Desferalului cu monitorizarea excretiei urinare de Fe in 24 de ore, stabilindu-se totodata si raspunsul la doze crescatoare de Desferal, pornindu-se de la 0,5 g/zi si crescand doza pana cand se atinge o excretie de Fe in platou. Dupa stabilirea dozei terapeutice se va determina excretia urinara a Fe la intervale de cateva saptamani. Pentru determinarea depozitelor totale ale pacientului cea mai buna metoda este inregistrarea cantitatii de Fe primite prin transfuzie, alaturi de determinarea feritinei serice. Pe baza cantitatii de Fe excretate prin urina se poate calcula balanta individuala a Fe: se considera balanta negativa atunci cand cantitatea totala de Fe excretata prin urina si inca un plus de 50% (care corespunde in mare excretiei de Fe prin scaun) depaseste cantitatea totala de Fe primita prin transfuzie. Terapia chelatoare este considerata satisfacatoare cand nivelul feritinei serice este apropiat de valorile normale (sub 300 mg/l). Se va utiliza cea mai scazuta doza eficienta care sa determine o balanta negativa a Fe. La majoritatea pacientilor doza zilnica este de 20-40 mg/kgc. Doze mai mari pot fi administrate numai daca beneficiul pentru pacient contrabalanseaza riscul efectelor nedorite asociate cu dozele inalte repetate zilnic.

Perfuziile intravenoase sunt de obicei mai eficiente decat calea subcutana, dar folosirea unor pompe subcutanate lente pentru perioade de 8-12 ore este considerata a fi eficienta si convenabila la pacientii din ambulator. Pacientii cu incarcari masive de Fe vor utiliza pompa de 5-7 ori pe saptamana, iar in cazurile moderate perfuzia se poate administra de 3-5 ori pe saptamana.

Ca adjuvant al terapiei chelatoare se poate utiliza vitamina C (200 mg zilnic) dupa ce pacientului i s-a stabilit o terapie constanta cu Desferal. Doze de 150-200 mg zilnic maresc excretia urinara, dar dozele foarte mari pot determina complicatii cardiace. Administrarea Desferalului se incepe de la varsta de 3 ani.

Contraindicatii. Hipersensibilitatea cunoscuta la substanta activa, cu exceptia cazurilor in care desensibilizarea se dovedeste a fi posibila.

Precautii. La pacientii cu supraincarcare de Fe s-a observat ca tratamentul cu Desferal poate favoriza aparitia de infectii (inclusiv septicemie) in special Yersinia enterocolitica si Yersinia pseudotuberculosis. Daca sub cura de Desferal pacientii acuza febra insotita de enterite/enterocolite acute, durere abdominala difuza sau faringita, se recomanda intreruperea temporara a tratamentului, efectuarea de teste bacteriologice si antibioterapie tintita imediata. Dupa rezolvarea infectiei tratamentul poate fi reluat. In cazul tratamentului indelungat, mai ales cand dozele utilizate au fost mai mari decat cele recomandate si/sau in cazul in care dozele nu au fost adaptate nivelelor scazute de feritina si aluminiului seric, s-au observat tulburari ale vederii si auzului - care impun oprirea tratamentului pentru a putea evalua gradul de reversibilitate al acestor modificari.

Tratamentul cu Desferal i.v trebuie administrat numai in perfuzie lenta, pentru ca administrarea rapida duce la colaps.

Excretia complexelor de Fe poate determina colorarea urinii in rosu-brun.

Siclemia (Drepanocitoza)

Este o anemie ereditara, produsa prin defect calitativ la nivelul lanturilor polipeptidice ale Hb (inlocuirea in lantul beta al moleculei Hb a acidului glutamic cu valina in pozitia 6), hematiile continand in cantitate de 25-90% HbS.

Homozigotii fac o forma grava de boala, in timp ce heterozigotii nu fac boala clinica dar poseda fenomenul "sickling" (puse in stare de anoxie, hematiile cu aspect normal, iau forma de secera).

Crizele aplastice se pot intalni in timpul infectiilor. Durerile de la nivelul oaselor lungi se datoreaza leziunilor ocluzive ale vaselor prin aderarea eritrocitelor la endoteliu. Boala  apare in zonele mediteraneene si in Africa.

Este prezent si sindromul hemolitic care nu altereaza in mod obisnuit alterarea starii generale. Splenomegalia este rara, spre deosebire de restul anemiilor hemolitice.

Hemoglobinopatia C rezulta din inlocuirea acidului glutamic cu lizina, in pozitia 6 a lantului beta al Hb.

Clinic semnele sunt similare celor ale siclemiei, dar mai putin grave. Rezistenta osmotica, iar cea mecanica poate fi usor crescuta. Episoadele de sechestrare splenica si prabusirea brusca a valorii eritrocitelor, pot fi indicatie pentru splenectomie.

Alte hemoglobinopatii calitative:

hemoglobinopatia D;

hemoglobinopatia E;

hemoglobinopatii cu Hb termolabile, etc.