Citokinele in deplasarea ortodontica

Citokinele in deplasarea ortodontica

Citokinele sunt proteine extracelulare de semnal care actioneaza in concentratii scazute asupra celulelor-tinta din apropiere, in mod autocrin sau paracrin in comunicatii celula-celula  Citokinele care afecteza metabolismul osos si astfel si miscarea dentara ortodontica sunt interleukina 1 (IL-1), interleukina 2 (IL-2) interleukina 3 (IL-3), interleukina 6 (IL-6), interleukina 8 (IL-8), factorul de necroza tumorala alfa (TNFα), gamma interferonul (IFNγ) si factorul de diferentiere al osteoclastelor (ODF). Cea mai puternica dintre acestea este IL-1, care stimuleaza direct functia osteoclastelor prin receptorii de tip 1ai IL-1, exprimati de osteoclaste. Secretia de IL-1 este declansata de stimuli diferiti, precum neurotransmitatorii, produsele bacteriene, alte citokine si fortele mecanice ( Davidovitch Z. Cell biology associated with orthodontic tooth movement. In: Berkovitz BB, Moxham BJ, Newman HN, editors. The periodontal ligament in health and disease. St Louis: Mosby; 1995.). IL-1 are 2 forme α si β care au un cod genetic diferit. Aceste interleukine au actiuni similare biologice, sistemice si locale. Aceste actiuni includ atragerea de leucocite si stimularea fibroblastelor, celulelor endoteliale, osteoclastelor, osteoblastelor in scopul de a promova resorbtia osoasa si a inhiba neoformatia osoasa (Sabatini M, Boyce B, Aufdemorte T, Bonewald L, Mundy GR. Infusion of recombinant human interleukin 1α and 1β-cause hypercalcemia in normal mice. Proc Natl Acad Sci USA 1988;85:5235-9.). Osteoblastele sunt celule tinta pentru IL-1, care la randul sau, transmite mesaje osteoclastelor pentru resorbtie osoasa ( Davidovitch Z. Cell biology associated with orthodontic tooth movement. In: Berkovitz BB, Moxham BJ, Newman HN, editors. The periodontal ligament in health and disease. St Louis: Mosby; 1995.). Tuncer si colab. (Tuncer BB, Ozmeric N, Tuncer C, Teoman I, Cakilci B, Yucel A, et al. Levels of interleukin-8 during tooth movement: Angle Orthod 2005;75:539-44.) au raportat existenta de niveluri crescute de IL-8 in site-urile de tensiune ale ligamentului parodontal si a propus-o ca factor declansator al remodelarii osoase.

TNFα, o alta citokina pro-inflamatorie, cu rol in producerea inflamatiei acute sau cronice, stimuleaza resorbtia osoasa. Studii recente (Davidovitch Z, Nicolay OF, Ngan PW, Shanfeld JL. Neurotransmitters, cytokines and the control of alveolar bone remodeling in orthodontics. Dent Clin North Am 1988;32:411-35.), (Saito S, Ngan P, Saito M, Kim K, Lanese R, Shanfeld J, et al. Effect of cytokines of prostaglandin E and cAMP in human periodontal ligament fibroblasts in vivo. Arch Oral Biol 1990; 35:387-95.), (Alhashimi N, Frithiof L, Brudvik P, Bakheit M. Orthodontic movement and de novo synthesis of proinflammatory cytokines. Am J Orthod Dentofacial Orthop 2001;119:307-12.), (Alhashimi N, Frithiof L, Brudvik P, Bakhiet M. Orthodontic movement induces high numbers of cells expressing interferon γ at mRNA and protein levels. J Interferon Cytokine Res 2000;20:7-12.) au aratat ca TNFα stimuleaza direct diferentierea celulelor progenitoare ale osteoclastelor in osteoclaste in prezenta factorului de stimulare a coloniilor de macrofage (M-CSF). Davidovitch si colab. (Davidovitch Z, Nicolay OF, Ngan PW, Shanfeld JL. Neurotransmitters, cytokines and the control of alveolar bone remodeling in orthodontics. Dent Clin North Am 1988;32:411-35.) si Saito si colab.( Saito S, Ngan P, Saito M, Kim K, Lanese R, Shanfeld J, et al. Effect of cytokines of prostaglandin E and cAMP in human periodontal ligament fibroblasts in vivo. Arch Oral Biol 1990; 35:387-95.) au demonstrat cresteri marcate ale proprietatilor tinctoriale ale IL-1 si TNFα in celulele ligamentului parodontal si osului alveolar in timpul deplasarii dentare ortodontice la pisici.

Cercetarile recente ale lui Alhashimi si colab.(Alhashimi N, Frithiof L, Brudvik P, Bakheit M. Orthodontic movement and de novo synthesis of proinflammatory cytokines. Am J Orthod Dentofacial Orthop 2001;119:307-12.), (Alhashimi N, Frithiof L, Brudvik P, Bakhiet M. Orthodontic movement induces high numbers of cells expressing interferon γ at mRNA and protein levels. J Interferon Cytokine Res 2000;20:7-12.) s-au axat pe rolul de IFNγ in timpul remodelarii osoase, considerata ca parte componenta a deplasarii dentare ortodontice. IFNγ este mai bine cunoscut ca inductor puternic al histocompatibilitatii complexelor antigenice din macrofage, fiind un marker precoce al activarii mecanismelor imune in timpul inflamatie. De asemenea, determina sinteza altor citokine, precum IL-1 si TNFα. Aceste citokine s-a dovedit ca induc productia de oxid nitric, un important potential factor de cuplare al osteoblastosteoclastelor. Alhashimi si colab. (Alhashimi N, Frithiof L, Brudvik P, Bakhiet M. Orthodontic movement induces high numbers of cells expressing interferon γ at mRNA and protein levels. J Interferon Cytokine Res 2000;20:7-12.) au raportat ca, in timpul tratamentului ortodontic, IFNγ poate provoca resorbtia osoasa prin apoptoza efectorilor celulelor-T.

Rolul citokinelor sistemului RANKL / RANK / OPG in inducerea remodelarii osoasa a fost demonstrat recent (.Drugarin D, Drugarin M, Negru S, Cioace R. RANK-RANKL/ OPG molecular complex-control factors in bone remodeling. TMJ 2003;53:296-302.). TNF legat de ligandul RANKL (activatorul receptorului nuclear al ligandului factorului Kappa) si cei doi receptori, RANK si osteoprotegrin (OPG) s-a dovedit ca sunt implicati in acest proces de remodelare. RANKL este un reglator care actioneaza dupa (in aval) formarea si activarea osteoclastelor, prin care multi hormoni si citokine isi exercita efectul osteoresorbtiv. In sistemul osos, RANKL este exprimat de filiatia celulara osteoblastica si isi exercita efectul prin legarea la receptorii RANK a celulelor liniei osteoclastice. Aceasta legatura conduce la diferentierea rapida a osteoclastelor hematopoietice precursori ai osteoclastelor mature. OPG este un receptor capcana produs de celulele osteoblastice, care concureaza cu RANK pentru legarea la RANKL. Efectele biologice ale OPG asupra celulelor osoase includ inhibarea etapelot terminale de diferentiere a osteoclastelor, suprimarea activarii osteoclastelor matricii si inducerea apoptozei. Astfel, remodelarea osoasa este controlata de echilibrul dintre legarea RANK de RANKL si productia de OPG. S-a emis ipoteza ca OPG exista la nivelul ambelor membranare in forma legata si solubila si ca expresia lui este reglata prin stimularea CD40. CD40 este un receptor de suprafata celulara care apartine familiei receptorilor factorului de necroza tumorala (TNF) (Van Kooten C, Banchereau J. CD40-CD40 ligand: a multifunctional receptor ligand pair. Adv Immunol 1996:61:1-77.). Acesta poate observat intr-o mare varietate de celule, cum ar fi limfocitele B, monocitele, dendritele celulare, IL-6-si IL-8 secretate de celule precum celulele endoteliale, bazofile, celulele epiteliale si fibroblasti. S-a constatat recent ca interactiunea CD40-CD40L (raspunsurile celulare mediate de CD40 sunt declansate de catre receptorii opusi CD40L, care apartin de asemenea familiei genelor TNF) pare a fi un proces activ in timpul miscarii dentare ortodontice si ca forta ortodontica induce activarea celulelor T (Alhashimi N, Frithiof L, Brudvik P, Bakhiet M. CD 40-CD 40L expression during orthodontic tooth movement in rats. Angle Orthod 2004:74:100-5.). Activarea ar putea fi implicata in inducerea mediatorilor inflamatiei si in remodelarea osoasa ulterioara. Kanzaki si colab. (Kanzaki H, Chiba M, Takahashi I, Haruyama N, Nishimura M, Mitani H. Local OPG gene transfer to periodontal tissue inhibits orthodontic tooth movement. J Dent Res 2004;83:920-5.) au raportat recent ca transferul de gene OPG la nivelul tesuturilor parodontale inhibate de  RANKL mediaza osteoclastogeneza si inhiba experimental deplasarea dentara la soareci. Studiile numeroase mentionate anterior clarifica faptul ca remodelarea osoasa, in special resorbtia osoasa, este reglata de citokine ca raspuns la actiunea fortei ortodontice.

Factorii de crestere:

Osul contine cantitati abundente de TGFβ (transforming growth factor β), care include TGF β1, de activare, de inhibare si proteine morfogenetice osoase (Katagiri T, Takahashi N. Regulatory mechanisms of osteoblast and osteoclast differentiation. Oral Dis 2002;8:147-59.). Aceasta mici polipeptide sunt produse de mai multe tipuri de celule precum fibroblastele si osteoblastele si sunt depozitate in membrana extracelulara intr-o forma latenta. Cele mai bogate surse de TGFβ sunt trombocitele si oasele, el este atras de monocite si fibroblaste si stimuleaza angiogeneza in vitro (Merwin JR, Anderson JM, Kocher O, Van Itallic CM, Madri JA. Transforming growth factor beta l modulates extracellular matrix organization and cell-cell junctional complex during in vitro angiogenesis. J Cell Physiol 1990;142:117-28.). Acesti factori sunt implicati in multe activitati biologice, inclusiv in cresterea celulara, diferentierea si apoptoza lor, precum si in procesele de dezvoltare si remodelare osoasa (Davidovitch Z. Cell biology associated with orthodontic tooth movement. In: Berkovitz BB, Moxham BJ, Newman HN, editors. The periodontal ligament in health and disease. St Louis: Mosby; 1995.). TGFβ s-a demonstrat ca creste diferentierea osteoclastelor in celule hematopoetice stimulate de RANKL si M-CSF (Quinn JM, Itoh K, Udagawa N, Hausler K, Yasuda H, Shima N, et al. Transforming growth factor _ effects on osteoclast differentiation via direct and indirect actions. J Bone Min Res 2001;16:1787-94.). Recent a fost identificata, o familie de proteine traductoare de semnal, care prezinta un mecanism prin care TGFβ (in special proteinele morfogenetice osoase) pot semnala de la nivelul membranei celulare nucleul (Heldin CH, Miyazono K, ten Dijke. TGF_ signaling from cell membrane to nucleus through SMAD proteins. Nature 1997; 319:511-4.). Familia proteinelor traductoare de semnal este fosforilata de catre receptorii de pe suprafata celulara prin activitatea kinazei serina / treonina si in aceasta forma sunt translocate spre nucleu. Apoi, in interiorul nucleului, factorii de transcriptie produc raspunsuri celulare la TGF β (Shi Y. Structural insight on SMAD function in TGFβ signaling. Bioessay 2001;23:223-32.). Izoformele lui TGFβ (TGF β1, β2 si β3), in forma latenta, sunt in cantitate abundenta in matricea osoasa. ten Dijke si colab. (ten Dijke P, Iwata KK, Goddard C, Pieler C, Canalis E, McCarthy TL, et al. Recombinant transforming growth factor type β3: biological activities and receptor binding properties in isolated bone cells. Mol Cell Biol 1990;10:4473-9.) au demonstrat o crestere a sintezei de ADN, de catre aceste 3 izoforme in culturi bogate in osteoblasti pe fetusi de soareci. Aceste izoforme cresc sinteza proteinelor colagenice si noncolagenice. Davidovitch si colab (Davidovitch Z. Cell biology associated with orthodontic tooth movement. In: Berkovitz BB, Moxham BJ, Newman HN, editors. The periodontal ligament in health and disease. St Louis: Mosby; 1995.) au demonstrat ca este prezenta imunoreactivitatea TGFβ1 in celulele ligamentului parodontal la pisici si in osteoblastele osului alveolar in timpul miscarii dentare ortodontice. Autorii au raportat ca aceasta crestere poate sa apara chiar mai repede de 1 ora de la aplicarea fortei. In absenta stresului mecanic in ligamentul parodontal si osului alveolar testele de colorare pentru TGFβ sunt negative.

Functiile celor doi factori de crestere, factorul de crestere al fibroblastelor (FGF) (fibroblast growth factor) si factorul de crestere analog insulinei (IGF) (insulin-like growth factor ) sunt similari (Davidovitch Z. Cell biology associated with orthodontic tooth movement. In: Berkovitz BB, Moxham BJ, Newman HN, editors. The periodontal ligament in health and disease. St Louis: Mosby; 1995.). Celulele tinta ale FGFs includ fibroblastele, celulele endoteliale, mioblastele, condrocitele si osteoblastele. Doua forme de FGF au fostdescoperite: αFGF (PI acid ) si βFGF (PI bazic). Deoarece αFGF si βFGF in lipsa unei secvente de semnal, ele sunt sechestrate in celulele responsabile de sinteza si sunt eliberate numai atunci cand exista o intrerupere a membranei plasmatice. Un studiu recent abordeaza tocmai aceste intreruperi ale membranei plasmatice in site-urile de tensiune din ligamentul parodontal dupa aplicarea fortei ortodontice. Acest efect, a fost demonstrat cu ajutorul albuminei absorbite de catre celulele ligamentului parodontal si sugereaza ca intreruperile membranei plasmatice ar putea promova asimilarea si eliberarea de molecule de semnalizare (Orellana MF, Smith AK, Waller JL, DeLeon E Jr, Borke JL. Plasma membrane disruption in orthodontic tooth movement in rats. J Dent Res 2002;81:43-7.). Globus si colab. (Globus KB, Plouet J, Gospodarowicz D. Cultured bovine bone cells synthesize basic fibroblast growth factor and store it in extracellular matrix. Endocrinology 1989;12:1539-47.) au raportat ca celulele osoase pot sintetiza βFGF si il pot secreta in matricea extracelulara inconjuratoare, iar aceasta ar putea actiona ca un semnal autocrin sau paracrin. Noff si colab. (Noff D, Pitaru S, Savion N. Basic fibroblast growth factor enhances the capacity of bone marrow cells to form bone-like nodules in vitro. FEBS Lett 1989;250:619-21.) au demonstrat ca sinteza de ADN creste, la fel activitatea fosfatazei alcaline si formarea de noduli asemanatori osului, atunci cand se trateaza in vitro cu βFGF celulele maduvei osoase la soareci.

IGF I si II ar putea fi, de asemenea, relevanti pentru miscarea dentara. Aceasta familie de polipeptide promoveaza proliferarea si diferentierea celulara si are efecte metabolice asemanatoare insulinei. Ficatul este principalul organ care produce IGF I la om si rozatoare, iar producerea sa este modulata de mai multi factori, cum ar fi hormonii de crestere, estrogenii si insulina si, de asemenea, prin fixare (Davidovitch Z. Cell biology associated with orthodontic tooth movement. In: Berkovitz BB, Moxham BJ, Newman HN, editors. The periodontal ligament in health and disease. St Louis: Mosby; 1995.). Receptorii IGF de tip I au o structura asemanatoare receptorilor insulinei, o glicoproteina transmembranara cu un domeniu de atasare a ligandului extracelular si o portiune citoplasmatica cu activitate tirozinkinazica. Receptorii IGF de tip II sunt identici cu receptorii cationilor independenti de manoza 6-fosfat, care functioneaza ca o enzima lizozomala directionata catre proteine (Cohick WS, Clemmons DR. The insulin-like growth factors. Ann Rev Physiol 1993;55:131-53.). In celule osoase, actiunea IGF I este reglata  prin diversi factorii sistemici si locali, inclusiv hormoni de crestere, PTH, vitamina D3, corticosteroizi, trombocite TGFβ, IL 1 si derivate plachetare ale factorului de crestere (PDGF). S-a demonstrat ca IGF I, atunci cand este adaugat culturilor de celule din ligamentul parodontal, provoaca functie de doza cresterea sintezei de ADN (Blom S, Holmstrup P, Dabelsteen E. The effect of insulin like growth factor 1 and human growth hormone on periodontal ligament fibroblast morphology, growth pattern, DNA synthesis and receptor binding. J Periodontol 1992;63:960-8.). Rolul IGF II in fibroblaste este influentat atat de influxul de calciu cat si de sinteza ADN-ului. Coxam si colab. (Coxam V, Davicco MJ, Pastoureau P, Delmas PD, Barlet JP. Insulin-like growth factor II increases plasma osteocalcin concentration in newborn lambs. Bone Miner 1992;17:177-86.) in experimente, pe miei nou-nascuti, a demonstrat ca are loc stimularea directa a functiei osteoblastice, prin injectarea intravenoasa de IGF II. Actiunea este mediata prin eliberarea rapida si sustinuta de osteocalcin. S-a dovedit ca PTH si peptide sale legate cresc actiunea IGF I (Cohick WS, Clemmons DR. The insulin-like growth factors. Ann Rev Physiol 1993;55:131-53.).

In acelasi timp daunele mecanice in vascularizatia parodontiului sunt determinate de forta ortodontica, trombocitele migreaza din vasele sanguine in spatiul extravascular. Aceste trombocite sunt o sursa majora pentru factorii de crestere din celulele mezenchimale, sub forma de PDGF (Deuel TF, Kawahara RS, Mustoe TA, Pierce AF. Growth factors and wound healing: platelet derived growth factor as a model cytokine. Ann Rev Med 1991;42:567-84.). Initial, PDGF a fost izolat din trombocite, dar mai tarziu s-a dovedit ca poate fi sintetizat de diferite tipuri de celule. Au fost identificate doua tipuri distincte de receptori PDGF, α receptori (care leaga toate cele 3 izoforme de PDGF AA, PDGF AB si PDGF BB) si β receptori (care leaga numai PDGF BB). Cele  doua tipuri de receptori sunt similare ca structura, cu o portiune ligant extracelulara, un singur domeniu de ancorare transmembranar si o proteina foarte bine conservata intracelular, tirozinchinaza. Cand PDGF se leaga la portiunea extracelulara, receptorul este supus dimerizarii si autofosforilarii cu activarea de tirozinchinazei (Sandy JR. Signal transduction. Br J Orthod 1998;25:269-74.). Complexul ligand-receptor este apoi inclus interior si degradat, ceea ce conduce la: (1) activarea fosfolipazei A2, eliberata de acidul arahidonic, care prin activitatea ciclooxigenazei si lipooxigenazei, conduce la formarea de prostaglandine si leucotriene; (2) activarea fosfolipazei-Cγ prin intermediul unei proteine G, cu degradarea PIP2 si formarea de IP3 si DAG; (3) recrutarea unui substrat proteic la un receptor oligomerized al factorului de crestere, cu cresterea activitatii tirozinchinazei (Farndale RW, Sandy JR, Atkinson SJ, Pennington SR, Meghji S, Meikle MC. Parathyroid hormone and prostaglandin E2 stimulate both inositol phosphates and cyclic Amp accumulation on mouse osteoblast cultures. Biochem J 1988;252:263-8.). Proteinele includ PI3 chinaza, Ras-GAP si PLC-γ. Davidai si colab. (Davidai G, Lee A, Schvartz I, Hazum E. PDGF induce tyrosine phosphorylation in osteoblast like cells-relevance to mitogenesis. Am J Physiol 1992;263:205-9.) si Sandy si colab. (Sandy JR, Davies M, Prime S, Farndale R. Singal pathways that transduce growth factor stimulated mitogenesis in bone cells. Bone 1998;23:17-26.), ca urmare a unor diferite experimente, au emis ipoteza ca aceasta cale este importanta in mitogeneza celulelor osoase. Ei au ajuns la aceasta ipoteza observand cum inhibitorii de tirozinchinaza pot bloca proliferarea celulara stimulata de PDGF si fosforilarea receptorilor.

Factorul de crestere al tesutului conjunctiv (CTGF) este o alta proteina secretata asociata matricii extracelulare in timpul remodelarii anabolice osoase (Safadi FF, Xu J, Smock SL, Kanaan RA, Selim AH, Odgren PR, et al. Expression of connective tissue growth factor in bone-its role in osteoblast proliferation and differentiation in vitro and bone formation in vivo. J Cell Physiol 2003;196:51- 62.). Aceasta molecula de semnal imbunatateste invazia vasculara, stimuleaza proliferarea precursorilor osteoblastilor si promoveaza mineralizarea de os nou de catre osteoblaste. In osul alveolar, CTGF este localizate in osteoblaste si osteocite langa ligamentul parodontal. Dupa 12 ore de deplasare dentara experimentala, CTGF este exprimata in osteoblaste si se extinde la osteocite adanc in os pe ambele parti ale radacinii deplasate (Yamashiro T, Funkunaga T, Kobashi N, Kamioka H, Nakanishi T, Takigawa M, et al. Mechanical stimulation induces CTGF expression in rat osteocytes. J Dent Res 2001;80:461-5.).

Factorul de stimulare a coloniilor:

Factorii de stimulare a coloniilor (CSF) include pe cei legati de granulocite (G-CSF), macrofage (M-CSF), sau ambele tipuri de celule (GM-CSF), si ar putea avea o implicare speciala in remodelarea osoasa, prin formarea osteoclastelor in timpul deplasarii dentare (Davidovitch Z. Cell biology associated with orthodontic tooth movement. In: Berkovitz BB, Moxham BJ, Newman HN, editors. The periodontal ligament in health and disease. St Louis: Mosby; 1995.). Aceste molecule sunt glicoproteine specifice, care interactioneaza cu reglarea productiei, maturarea si functiile granulocitelor si monocitelor-macrofage. Fibroblastii si celulele endoteliale sintetizeaza M-CSF. A fost demonstrat de Kahn si Simmons ca osteoclastele pot forma ca rezultat al cultivarii celulelor maduvei osoase, cu M-CSF pentru 10 zile. S-a demonstrat ca stimularea fibroblastilor cu factorul epidermal de crestere, PDGF, FGF si IL-1 induce expresia M-CSF de catre aceste celule (Falkenberg JHF, Harrington MA, Walsh WK, Daub R, Broxmeyer HE. Gene expression and release of macrophage colony stimulating factor in quiescent and proliferating fibroblasts: effects of serum, fibroblast growth promoting factors and IL-1. J Immunol 1990;144:4657-62.). Takahashi si colab. (Takashi N, Udagawa N, Akatsu T, Tanaka H, Shionome M, Suda T. Role of colony stimulating factors in osteoclast development. J Bone Min Res 1991;6:977-85.) au raportat ca, in ceea ce priveste eficacitatea M-CSF acesta este cel mai puternic stimulent al celulelor din maduva osoasa sa produca osteoclaste, urmat de GM-CSF, IL-3 si G-CSF.

Revizuirea de mai sus a moleculelor de semnal care moduleaza etape diferite ale remodelarii tesuturilor introduce ortodontul in complexitatea si detalierea la minut a evenimentelor care par sa aiba un rol major in acest proces. Principalii participanti sunt produsi de sistemul imunitar, nervos si endocrin, dar multi produsi locali, factori de crestere si CSF par, sa participe activ in remodelarea tesuturilor conjunctive, fie ca este vorba despre minalizare sau nu. Din punct de vedere clinic, pacientii tratati ortodontic ar putea acuza o sensibilitate durereroasa la scurt timp dupa activarea aparatului. Cu toate acestea, aceasta senzatie este doar una dintre multele reactii de la nivel celular si molecular care simbolizeaza remodelarea ortodontica a tesuturilor.

Mecanismele genetice:

Activarea mecanica a celulelor osoase este legata de multe gene, care produc enzime diferite, cum ar fi transportorul glutamat / aspartat, care induce sinteza oxidului nitric si a prostaglandinei G / H (Nomura S, Takano-Yamamoto T. Molecular events caused by mechanical stress in bone. Matrix Biol 2000;19:91-6.). Hibridizarea in situ, in conditiile deplasarii fiziologice dentare la soareci a evidentiat expresia (exprimarea) unor site-uri specifice ale ARNm pentru osteonectin, osteocalcin si osteopontin. Osteoclastele si celulele premergatoare osteoblastilor primesc semnale pozitive pentru osteonectin si osteocalcin. Osteopontinul a fost exprimat in osteoblaste si osteocitele adiacente de-a lungul suprafetelor osoase de resorbtie. Ca raspuns la la actiunea fortei ortodontice osteopontinul ARNm a fost gasit crescut la nivel tisular dupa 12 ore si a persistat si dupa 48 de ore (Roberts WE, Huja S, Roberts JA. Bone modeling-biomechanics, molecular mechanisms and clinical perspectives. Semin Orthod 2004;10:123-61.), (Takano-Yamamoto T, Takemura T, Kitamura Y, Nomura S. Site-specific expression of RNA for osteonectin, osteocalcin and osteopontin revealed by in situ hybridization in rat periodontal ligament during physiological tooth movement. J Histochem Cytochem 1994;42:885-96.). A fost propusa recent ipoteza ca cel putin 26 de gene sunt implicate in diferentierea si reglarea osteoclastelor, inclusiv gena tirozinchinazei, M-CSF,  C-fos, Pu.1, si NF-κB (pentru formarea osteoclastilor) si tirozinchinaza C si microptalmia factor de transcriptie in activitatea osteoclastelor (Shakespeare W, Yang M, Bohacek R, Cerasoli F, Stebbins K, Sundaramoorthi R, et al. Structure based design of an osteoclast-selective non-peptide Src homology 2 inhibitor with in vivo antiresorptive activity. Proc Nat Acad Sci USA 2000; 97:9373-8.). Rolul axei RANK - RANKL-OPG in remodelarea osoasa a fost discutat anterior (Drugarin D, Drugarin M, Negru S, Cioace R. RANK-RANKL/OPG molecular complex-control factors in bone remodeling. TMJ 2003;53:296-302. ). Kanzaki si colab. (Kanzaki H, Chiba M, Shimizu Y, Mitani H. Periodontal ligament cells under mechanical stress induce osteoclastogenesis by receptor activator of nuclear factor kappa B ligand up-regulation via prostaglandin E2 synthesis. J Bone Miner Res 2002;17:210-20.) au observat o crestere a exprimarii RANKL ARNm in ligamentul parodontal dupa tratamentul cu PGE2 exogena si au concluzionat ca, in celulele supuse stresului mecanic ale ligamentului parodontal, regularea RANKL depinde de PGE2. In plus, o alta gena, TREM-2 a TNF, a fost implicata in controlul modelarii osoase si functionarea creierului (Cella M, Buonsanti C, Strader C, Kondo T, Salmaggi A, Colonna M. Impaired differentiation osteoclasts in TREM-2 deficient individuals. J Exp Med 2003;198:645 51.). Wilde si colab. (Wilde J, Yokozeki M, Terai K, Kudo A, Moriyama K. The divergent expression of periostin mRNA in the periodontal ligament during experimental tooth movement. Cell Tissue Res 2003;312:345-51.) au demonstrat ca periostinul (o proteina de 90 kDa) are un model de expresie divergent in fibroblastele ligamentului parodontal si in osteoblastii de la suprafata osului alveolar chiar si dupa 168 de ore de deplasare dentara.

Pavlin si Gluhak-Heinrich (Pavlin D, Gluhak-Heinrich J. Effect of mechanical loading on periodontal cells. Crit Rev Oral Biol Med 2001;12:414-24.) au folosit soareci pentru a studia inducerea reglarii mecanice de catre genele asociate osteoblastilor si cementoblastilor. Ei au demonstrat existenta unui model definit temporar al reglarii specifice genice celulare in osteoblastele parodontale stimulate mecanic. Conform acestor cercetatori, raspunsurile primare la incarcarea osteogena sunt inducerea diferentierii si cresterea functiei celulare, mai degraba decat o crestere a numarului de celule. Ei au detectat fosfataza alcalina si genele sialoproteinei osoase dupa 24 de ore de tratament, urmata de o stimulare concomitenta a osteocalcinului si colagenului I intre 24 si 48 de ore si depunerea de osteoid dupa 72 de ore. Au raportat de asemenea ca raspunsurile genetice diferentiate la incarcarea mecanica furnizeaza markeri functionali pentru a face distinctia intre fenotipurile cementoblastice si osteoblastice.

Cercetarile recente au inceput astfel sa dezvalue identitatea genelor care controleaza sintezele specifice celulare si ale componentelor matricii extracelulare in timpul remodelarii tisulare ca raspuns la solicitarile mecanice. Cercetarile din domeniul geneticii moleculare ar putea identifica alte gene care sunt activate de catre sarcinile aplicate, ceea ce poate conduce la dezvoltarea de noi mijloace diagnostice, predictive si terapeutice in clinica ortodontica.