Raspunsurile imune mediate celular

Raspunsul imun este expresia conflictului dintre AGRESOR, ce este reprezentat prin bacterii, paraziti, virusuri, toxine, etc. si ORGANISMUL AGRESAT. Aceste reactii contribuie la mentinerea homeostaziei organismului, adica participa la mentinerea in limite normale a functiilor sale.

Mentinerea homeostaziei este realizata de un sistem specializat denumit SISTEM IMUN alcatuit din:

I. ORGANE LIMFOIDE 

1. PRIMARE

Timus

Maduva osoasa

2. SECUNDARE

Splina

Ganglionii limfatici

Apendicele

Amigdale

Placile Peyer

II. CELULE

1. GRANULOCITE

Neutrofile

Eozinofile

Bazofile

2. MONOCITE, MACROFAGE, CELULE DENTRITICE

3. LIMFOCITE

Limfocite T

Limfocite B

Celule NK

III. MOLECULE

1. IMUNOGLOBULINE

Ig M

Ig G

Ig A

Ig E

Ig D

2. ALTE MOLECULE

Complement

Citokine

IMUNITATEA DOBANDITA poate fi impartita in:

Analiza: Slabim cu fructe uscate? - precautie si sfatul medicului Eseu: Martini - cocktail facut traditional din gin si vermut alb sec

Imunitate umorala mediata prin anticorpi;

Imunitate mediata celular ce este asigurata de limfocitele T.

Imunitatea umorala este critica pentru apararea impotriva germenilor patogeni extracelulari. Anticorpii se leaga la acesti germeni ce vor fi ulterior fagocitati si distrusi de celulele fagocitare purtatoare a receptorilor Fc (fragment cristalizabil al imunoglobulinelor). Anticorpii au totodata capacitatea de a activa complementul.

Imunitatea celulara favorizeaza apararea impotriva formelor intracelulare a agentilor patogeni.

Limfocitele T deriva din celulele stem (de la nivelul maduvei osoase) ce parcurg o serie de rearanjari genetice intr-un mediu specializat (timus) pentru a produce un receptor unic pentru antigen pe fiecare celula. La nivelul timusului se produce totodata maturarea limfocitelor T dupa o precisa selectie ce depinde de interactiunile dintre celulele ce se dezvolta si stroma timusului.

Limfocitele T recunosc antigenele straine numai sub forma de fragmente peptidice legate la molecule codificate de catre MHC (major histocompatibility complex). Astfel, numai acele limfocite T capabile sa recunoasca propriile molecule MHC vor fi selectate si apte de raspuns imun adaptativ (self MHC restricted). "POSITIVE SELECTION"

Este la fel de important, ca limfocitele sa nu fie capabile sa recunoasca peptide proprii legate la moleculele MHC proprii (self tolerance). "NEGATIVE SELECTION"

Dupa ce si-au definitivat maturarea in timus, limfocitele T intra in curentul sanguin, din care populeaza organele limfoide secundare si se reintorc in curentul sanguin pentru a recircula ("patrula") pana intalnesc antigenul.

Pentru a participa la un raspuns imun, limfocitele T naïve trebuie sa fie stimulate a prolifera si a se diferentia in celule apte sa contribuie la indepartarea patogenilor, sub numele de limfocite T efectoare.

Limfocitele T pot:

Distruge in mod direct celulele infectate;

Activeaza macrofagele sa ucida patogenii in veziculele intracelulare;

Ajuta la inducerea raspunsurilor limfocitelor B la cele mai multe antigene.

RECUNOASTEREA ANTIGENULUI se face de catre:

Imunoglobulinele de pe suprafata limfocitelor B;

TCR(T cell receptor)- receptorul pentru antigen pe suprafata limfocitelor T.

Limfocitele T recunosc numai antigenele generate in interiorul celulei si apoi expuse pe suprafata celulei.

Aceste antigene pot fi de la agenti patogeni (virusi ori bacterii intracelulare) ce se replica in celula, ori de la patogeni (sau produsii lor) pe care celulele sa-i internalizeze din spatiul extracelular.

Limfocitele T sunt capabile sa detecteze prezenta patogenilor intracelulari deoarece fragmente peptidice din agentii patogeni se leaga strans de molecule specializate si le exprima pe suprafata celulara. Aceste molecule specializate sunt codificate de catre un complex de gene numit MHC (major histocompatibility complex) iar moleculele codificate (molecule MHC) au capacitatea de a lega peptide ce rezulta dupa prelucrarea agentilor patogeni in diverse compartimente intracelulare.

MECANISMUL PRELUCRARII ANTIGENICE

Aceasta etapa este foarte importanta deoarece in timpul ei se produce degradarea intracelulare a agentului patogen si apoi exprimarea antigenului pe suprafata celulara cu ajutorul moleculelor MHC.

Agentii infectiosi se pot multiplica in una din cele 2 compartimente distincte a celulelor.

Virusii si unele bacterii se multiplica in citosol, in timp ce multe bacterii si unii paraziti se multiplica in sistemul vezicular ce include endosomi si lizozomi.

Antigenele provenite din patogeni ce se multiplica in citosol sunt purtate pe suprafata celulei de catre moleculele MHC de clasa I.

Antigenele provenite din patogeni ce se multiplica in sistemul vezicular sunt purtate pe suprafata celulei de catre moleculele MHC de clasa II.

MECANISMUL PREZENTARII ANTIGENICE

Antigenele purtate de moleculele MHC de clasa I sunt prezentate limfocitelor CD8 citotoxice, ce omoara celulele infectate.

Antigenele purtate de moleculele MHC de clasa II sunt prezentate limfocitelor CD4 ce sunt diferentiate in 2 clase de limfocite T efectoare:

a)      Limfocite T inflamatoare (Th1) ce activeaza macrofagele infectate pentru a distruge patogenii intracelulari;

b)     Limfocite T (Th2) ce activeaza limfocitele B pentru a produce anticorpi.

In cadrul populatiei limocitelor T se poate discuta de 3 clase diferite din punct de vedere functional.

MODUL DE ACTIVARE A LIMFOCITELOR T NAÏVE

Limfocitele T naïve sunt stimulate a prolifera si diferentia in momentul in care ele intalnesc pentru prima oara antigenul pe suprafata celulelor prezentatoare de antigen (APC- antigen presenting cell). Aceste celule sunt usor de recunoscut datorita atat morfologiei cat si moleculelor de suprafata specializate in a prezenta antigenul celulelor T naïve. Aceste celule prezentatoare de antigen sunt concentrate in organele limfoide periferice.

Cele mai importante celule "profesionale" prezentatoare de antigen ce sunt foarte specializate in indeplinirea acestui rol sunt:

celulele dendritice (a caror singura functie specializata cunoscuta astazi este aceea de a prezenta antigenul)

macrofagele ce sunt importante atat ca celule fagocitare (ce furnizeaza  prima linie de aparare) cat si celule tinta pentru activare de catre limfocitele T.

limfocitele B pot fi deasemenea celule prezentatoare de antigen in unele circumstante.

Fiecare din aceste tipuri celulare este specializat in a prelucra si prezenta antigenul, din diferite surse, limfocitelor T. Macrofagele si limfocitele B sunt totodata tinte pentru actiunile ulterioare ale limfocitelor T efectoare.

Dupa primul contact al limfocitelor T naïve cu antigenul pe suprafata APC, rezulta raspunsul imun primar concretizat prin aparitia limfocitelor T efectoare si a celulelor de memorie.

PRODUCTIA LIMFOCITELOR T EFECTOARE

Activarea limfocitelor T naïve necesita recunoasterea fragmentelor peptidice straine legate la moleculele MHC, dar aceasta nu este suficient pentru stimularea limfocitelor T, care necesita deasemenea un semnal costimulator de la APC. Numai APC profesionale sunt capabile de exprimarea atat a moleculelor MHC+fragmente peptidice cat si a moleculelor necesare pentru semnalele costimulatorii.

Limfocitele T naïve se diferentiaza in celule efectoare numai dupa receptionarea a 2 semnale:

1. Primul primit prin intermediul receptorului pentru antigen (TCR) in urma contactului cu MHC+fragment peptidic de pe suprafata celulelor prezentatoare de antigen;
2. Al doilea semnal de la moleculele costimulatorii.

Activarea limfocitelor T naïve dupa contactul primar cu antigenul de pe suprafata APC este denumita generic PRIMING, pentru a se distinge de raspunsul limfocitelor T efectoare asupra antigenului de pe suprafata celulelor tinta.

Contactul initial al limfocitelor T naïve cu antigenul are loc in organele limfoide periferice. Raspunsul imun adaptativ nu este initiat la locul unde este stabilit focarul de infectie. Aceasta este o functie a tesuturilor limfoide periferice, cum ar fi: ganglionii limfatici, splina, placile Peyer si amigdalele. Toate aceste organe limfoide contin APC specializate in capturarea antigenului si activarea limfocitelor T.

Celulele dentritice, macrofagele si limfocitele B sunt singurele tipuri celulare care exprima moleculele costimulatorii ce le permite stimularea limfocitelor T naïve. De mentionat faptul ca macrofagele si limfocitele B exprima aceste molecule numai cand sunt in mod corespunzator activate in urma unei infectii.

Cele 3 tipuri de APC sunt distribuite diferentiat in organele limfoide.

Macrofagele sunt gasite in toate ariile ganglionilor limfatici si in mod activ fagociteaza microbi si antigene particulate. Cum cele mai multe organisme patogene sunt particulate macrofagele stimuleaza raspunsurile imune la multe surse de infectie.

Celulele dendritice sunt prezente numai in ariile T dependente ale ganglionilor limfatici. Aceste celule au un rol important in selectia negativa a timocitelor, sunt cele mai potente APC pentru limfocitele T naïve si sunt privite ca cele mai importante in prezentarea antigenelor virale.

Limfocitele B din foliculii limfoizi sunt in mod particular eficienti in captarea antigenelor solubile, cum ar fi toxinele bacteriene, prin intermediul imunoglobulinelor de suprafata. Fragmentele degradate ale acestor antigene pot fi prezente pe suprafata limfocitelor B in compania MHC de clasa II si permit limfocitelor B sa stimuleze limfocitele CD4 naïve.

Generarea celulelor efectorii de la stadiul de limfocit T naiv necesita cateva zile. La sfarsitul acestei perioade de timp, celulele T efectoare parasesc organelle limfoide si reintra in curentul sanguin putand migra la locul de infectie.

Migrarea limfocitelor, activarea si functia efectoare depind de moleculele de adeziune celulara. Dintre aceste molecule este demn de mentionat:

1. SELECTINE

-Leucocite (L-selectine)

-Endoteliu vascular (P si E-selectine)

2. MUCIN-LIKE MOLECULE ce sunt exprimate pe endoteliul vascular
3. INTEGRINE
4. CD44 se leaga la acidul hialuronic, ce poate fi produs in diferite isoforme cu rol in migrarea diferentiata a limfocitelor activate in tesuturi.

Limfocitele T activate sintetiteaza atat factorul de crestere a limfocitelor T (interleukina 2) cat si exprimarea receptorului pentru interleukina 2.

Limfocitele T naïve pot trai ani de zile fara sa se divida. Dupa stimulare, ele trebuie sa reintre in ciclul celular si sa se divida rapid ca sa produca un numar mare de cellule progenitoare ce se vor diferentia in celule T efectoare. Proliferarea si diferentierea lor este sprijinita de interleukina 2 (IL-2). Celulele T activate in acest mod se pot divide de 2-3 ori pe zi timp de cateva zile.