Curarizantele - paralizeaza musculatura striata

Curarizantele cuprind o clasa de substante care paralizeaza musculatura striata actionand asupra receptorilor nicotinici de la nivelul placii motorii. Numele acestor medicamente provine de la curara, extractul brut din planta Chondodendron tomentosum, utilizat de bastinasii amerindieni pentru otravirea sagetilor de vanatoare si care omora animalele vanate prin paralizarea musculaturii striate, inclusiv a muschilor respiratori. In prezent exista mai multe substante naturale sau de sinteza care produc o astfel de paralizie a musculaturii striate si care se utilizeaza in principal in anesteziologie.

Receptorii nicotinici de tip N_M de la nivelul placii motorii sunt canale ionice pentru sodiu constituite prin asamblarea a 5 subunitati. La formarea unui receptor nicotinic muscular participa intotdeauna 2 subunitati  alaturi de 3 alte subunitati care pot fi  dau . Situsul receptor pentru acetilcolina este in legatura cu subunitatea  astfel incat pe un receptor nicotinic exista intotdeauna 2 situsuri receptoare pentru acetilcolina de care se pot fixa 2 molecule de acetilcolina. Foarte probabil distanta intre cele doua situsuri receptoare pentru acetilcolina este aproximativ egala cu lungimea unei catene de 10 atomi de carbon. Fixarea a 2 molecule de acetilcolina de receptorul nicotinic deschide canalul de sodiu activand curentul de sodiu transmembranar care produce depolarizare membranara soldata cu aparitia unui potential postsinaptic excitator. Odata deschis canalul de sodiu ramane in stare deschisa aproximativ 1 milisecunda dupa care se inchide automat. Terminarea efectului este datorata disparitiei acetilcolinei din fanta sinaptica produsa prin difuziune si, in special, prin metabolizarea acesteia de catre colinesteraza. Viteza cu care colinesteraza metabolizeaza acetilcolina este foarte mare, apreciindu-se ca acetilcolina dispare din fanta sinaptica cu un timp de injumatatire de aproximativ 200 de microsecunde. Aceasta face ca nu toate moleculele de acetilcolina eliberate in fanta sinaptica sa ajunga sa se fixeze pe receptorii nicotinici postsinaptici, iar la desprinderea moleculelor de acetilcolina de pe receptorii nicotinici acestea sa fie foarte rapid metabolizate astfel incat, practic, o molecula de acetilcolina apuca sa activeze un singur receptor nicotinic dupa care dispare din fanta sinaptica.

Toate medicamentele curarizante contin in structura lor chimica doua grupari cuaternare de amoniu situate la o distanta aproximativ egala cu lungimea unei catene de 10 atomi de carbon. Legatura intre cele doua grupari cuaternare de amoniu se poate face printr-un lant simplu, suplu si flexibil de atomi, situatie in care substantele sunt numite leptocurare, sau printr-o structura chimica relativ complexa, situatie in care substantele sunt numite pahicurare.

Pahicurarele actioneaza ca blocante ale receptorilor nicotinici de tip N_M, impiedicand actionarea receptorilor respectivi de catre acetilcolina endogena si, implicit, depolarizarea membranei postsinaptice. Din acest motiv pahicurarele se mai numesc si curarizante antidepolarizante. Aceasta determina paralizia sinapsei neuromusculare cu scaderea marcata a tonusului muscular si paralizia musculaturii striate. Efectul poate fi antagonizat competitiv prin cresterea cantitatii de acetilcolina in fanta sinaptica spre exemplu, daca se administreaza substante anticolinesterazice, cum ar fi neostigmina. La doze mari intervine probabil si o blocare a canalului de sodiu, posibil prin patrunderea moleculelor respective in interiorul acestui canal, astfel incat in cazul dozelor mari efectul acestor medicamente este antagonizat numai partial de substantele anticolinesterazice.

Leptocurarele actioneaza ca agonisti ai receptorilor nicotinici de tip N_M. Ele se fixeaza de acesti receptori si ii stimuleaza ceea ce are drept consecinta producerea unor contractii musculare care pot fi observate clinic sub forma unor fasciculatii musculare. Leptocurarele difera insa din punct de vedere al structurii lor chimice de acetilcolina si de aceea ele sunt metabolizate mai lent de catre colinesteraza astfel incat persista mult mai multa vreme in fanta sinaptica. Aceasta face ca in cazul acestor substante, spre deosebire de acetilcolina, stimularea receptorilor nicotinici sa fie de lunga durata. In aceste conditii, foarte rapid stimularea musculara produsa de leptocurare este inlocuita de paralizia musculaturii respective. Fenomenul care sta la baza inlocuirii excitatiei cu paralizia musculara nu este clar explicat. S-au incercat diverse explicatii cum ar fi aceea conform careia in urma stimularii prelungite a membranei postsinaptice se formeaza in jurul sinapsei o zona de inhibitie responsabila de paralizie. Cert este ca acest fenomen de paralizie a sinapsei in urma stimularii prelungite este intalnit si la alti receptori nicotinici. Spre exemplu, nicotina in doze mici stimuleaza ganglionii vegetativi pe cand in doze mari ii paralizeaza. Modul de actiune al leptocurarelor, ca agonisti de lunga durata ai receptorilor nicotinici musculari, a facut ca leptocurarele sa fie numite si curarizante depolarizante. Spre deosebire de curarizantele antidepolarizante efectul curarizantelor depolarizante nu este antagonizat de anticolinesterazice ci dimpotriva este potentat de acestea.

Fig.nr.7.11.Structura chimica comparativa a unor curarizante antidepolarizante sau pahicurare (tubocurarina si pancuroniu), a curarizantului depolarizant suxametoniu (o leptocurara) si a acetilcolinei. Sunt evidentiate in mod special gruparile cuaternare de amoniu.

Eseu: Regnul animalia Eseu: Pancreasul endocrin - capilare si acini serosi

Paraliza musculaturii striate produsa de medicamentele curarizante nu intereseaza in egala masura toate grupele musculare. In general muschii mai bine inervati, responsabili de efectuarea miscarilor fine, sunt mai puternic influentati decat muschii mai putin bine inervati. Aceasta face ca paralizia musculaturii striate sa se instaleze intr-o anumita ordine, incepand cu muschii fetei, gatului si mainii, continuand cu muschii membrelor, ulterior muschii trunchiului, apoi muschii intercostali, ultimul muschi paralizat fiind diafragmul. Paralizia muschiului diafragm poate determina moartea prin asfixie. Totusi, daca se mentin conditii de respiratie artificiala pana la disparitia efectului curarizant, revenirea de sub efectul curarizantelor se face in principiu fara consecinte. Raportul intre intensitatea paralizarii muschilor gatului si intensitatea paralizarii diafragmului este intotdeauna supraunitar si poate fi considerat o masura a sigurantei terapeutice a acestor medicamente.

Pentru unele din aceste medicamente selectivitatea fata de receptorii N_M nu este absoluta, ceea ce face ca aceste medicamente sa blocheze in oarecare masura si receptorii N_N de la nivelul ganglionilor vegetativi si sa aiba deci efect ganglioplegic. Aceasta are drept consecinta scaderea tensiunii arteriale, ceea ce constituie o reactie nedorita. De asemenea unele pahicurare pot prezenta proprietati histaminoeliberatoare. Cresterea cantitatii de histamina eliberata in organism poate fi cauza de bronhospasm, scaderea suplimentara a tensiunii arteriale cu tahicardie, eventual eruptii cutanate asemanatoare cu cele alergice.

Din punct de vedere farmacocinetic existenta celor doua grupari cuaternare de amoniu confera o mare polaritate moleculelor acestor medicamente, ceea ce nu le permite traversarea membranelor biologice. Ele nu se absorb digestiv (faptul permitea bastinasilor amerindieni sa consume carnea otravita cu curara), astfel incat se administreaza numai intravenos, si nu patrund in general in tesuturi si organe. Nu strabat bariera hematoencefalica, ceea ce face ca aceste medicamente sa fie lipsite de efecte nervos centrale. Curarizantele antidepolarizante se elimina din organism in principal pe cale urinara. Efectul lor se instaleaza in general in 5-6 minute de la administrare si dureaza in general 30-60 de minute. Suxametoniul, o leptocurara care are o structura chimica foarte asemanatoare cu acetilcolina, este metabolizat foarte repede in sange de catre pseudocolinesteraza. Efectul sau se instaleaza in cca. un minut si dureaza aproximativ 10 minute.

Curarizantele se utilizeaza in principal in anesteziologie pentru a produce paralizia musculaturii striate necesara interventiei chirurgicale, in special in interventiile pe abdomen si torace. Relaxarea musculara produsa de aceste medicamente permite scaderea necesarului de anestezice generale, ceea ce creste siguranta actului anestezic si chirurgical. De obicei, pentru anestezia generala propriu-zisa se utilizeaza pahicurare care au o latenta de actiune ceva mai lunga dar durata efectului este prelungita, pe cand leptocurarele, care au o latenta extrem de scurta (un minut) iar efectul este de foarte scurta durata (10 minute) se utilizeaza pentru a facilita intubarea pacientului. Se mai pot utiliza de asemenea in alte situatii clinice care impun o relaxare a musculaturii striate in afara anesteziei generale din cursul interventiilor chirurgicale. Spre exemplu, pot fi utilizate pentru relaxarea musculara in scopul reducerii unor fracturi vechi. Pot fi utilizate pentru relaxarea musculaturii respiratorii la bolnavii care necesita respiratie asistata pentru perioade relativ lungi de timp in scopul scaderii rezistentei opuse de cusca toracica la respiratia asistata. Se pot utiliza pentru tratamentul unor stari tetanice deosebite. Sau, in fine, pot fi utilizate pentru diminuarea disconfortului produs de convulsii in cazul tratamentului electroconvulsivant (spre exemplu in depresia psihotica). Leptocurarele se pot utiliza de asemenea pentru a facilita intubatia traheala cand aceasta se impune in alte conditii decat pentru anestezia generala.

Curarizantele sunt considerate medicamente cu putine reactii adverse dar riscul asfixiei produse prin paralizia musculaturii respiratorii face ca aceste medicamente sa nu fie utilizate decat in conditii de spitalizare, in sectii special amenajate si dotate corespunzator, si de catre personal medical calificat in acest sens (in general medici specializati in anestezie si terapie intensiva).

Pahicurarele produc paralizia a musculaturii striate care se instaleaza in aproximativ 5-6 minute si dureaza, in functie de medicament, intre 30-60 de minute. Efectul lor este, cel putin partial, antagonizat de anticolinesterazice cum ar fi neostigmina. Daca se impune administrarea de neostigmina, de exemplu in caz de supradozare, este de preferat ca neostigmina sa se asocieze cu atropina pentru a contracara efectele muscarinice ale neostigminei si a limita astfel efectele nedorite ale neostigminei (a se vedea 7.6. Anticolinesterazicele). Tubocurarina (d-tubocurarina) este primul curarizant cunoscut si este alcaloidul continut in curara. Pe langa efectul curarizant medicamentul prezinta de asemenea efecte ganglioplegice si proprietati histaminoeliberatoare. Aceasta face ca medicamentul sa prezinte reactii adverse cum ar fi hipotensiune arteriala, tahicardie, bronhospasm sau eruptii cutanate, ceea ce limiteaza considerabil utilizarea acestui curarizant. Galamina (flaxedil) este o pahicurara de sinteza, cu potenta mai mica decat tubocurarina, dar care prezinta mult mai slab exprimate efecte ganglioplegice si histaminoeliberatoare. Provoaca in schimb tahicardie, probabil printr-un mecanism parasimpatolitic, iar uneori poate produce cresterea presiunii arteriale. Pancuroniul (pavulon) este de asemenea un curarizant de sinteza, cu potenta mai mare decat galamina si cu foarte slabe efecte ganglioplegice si histaminoeliberatoare. Totusi, chiar si pancuroniul poate produce fenomene histaminice cum ar fi bronhospasm sau eruptii cutanate. Poate produce de asemenea tahicardie si cresterea tensiunii arteriale, probabil prin stimularea ganglionilor vegetativi simpatici. Alte pahicurare includ medicamente precum rocurium, mivacurium, atracurium, cisatracurium, veracurium, etc. Ele se aseamana in mare celorlalte curarizante antidepolarizante si pot prezenta de asemenea, desi rar, reactii adverse cardio-vasculare sau fenomene de bronhospasm si eruptii cutanate.

Dintre leptocurare practic singurul medicament utilizat la ora actuala este suxametoniul (succinilcolina). Din punct de vedere chimic substanta este compusa din 2 molecule de acetilcolina unite la capatul opus gruparii cuaternare de amoniu astfel incat prezinta doua grupari cuaternare de amoniu unite printr-un lant de 10 atomi, chiar daca nu toti sunt atomi de carbon (doi dintre ei sunt atomi de oxigen). Aceasta este in foarte buna concordanta cu proprietatile agoniste asupra receptorilor nicotinici musculari ai acestei substante. Pe de alta parte structura chimica foarte asemanatoare cu cea a acetilcolinei face ca acest medicament sa fie metabolizat foarte rapid in sange de catre pseudocolinesteraza. In aceste conditii efectul medicamentului se instaleaza foarte repede, latenta paraliziei musculare fiind de aproximativ un minut, paralizia musculaturii striate este precedata de contractii musculare vizibile clinic uneori sub forma unor fasciculatii musculare, iar durata efectului este foarte scurta, de aproximativ 10 minute. Exista unele persoane care prezinta deficit genetic in pseudocolinesteraza. Aceste persoane metabolizeaza foarte greu medicamentul ceea ce face ca efectul suxametoniului sa fie foarte intens si de lunga durata, dozele terapeutice obisnuite putand sa determine o paralizie a muschilor respiratori, inclusiv a diafragmului, periculoasa. Utilizarea suxametoniului in conditii de siguranta (in conditii de spitalizare, in sectii specializate si dotate corespunzator cu posibilitati de respiratie asistata, si de catre personal medical competent) limiteaza foarte mult consecintele apneei toxice. Exista si posibilitatea dozarii pseudocolinesterazei serice inaintea deciziei de a se administra suxametoniul, dar frecventa deficitului genetic in pseudocolinesteraza este atat de mica incat, practic, dozarea pseudocolinesterazei serice nu se justifica din punct de vedere economic. Fasciculatiile musculare produse de suxametoniu pot fi cauza de dureri musculare ulterioare actului curarizarii (postanestezice). De asemenea, activitatea musculara exagerata produsa de suxametoniu inaintea instalarii paraliziei musculare poate determina eliberarea unor cantitati mari de potasiu din fibra musculara striata si cresterea potasemiei. Exista autori care afirma ca aceste fenomene ar putea fi combatute, cel putin partial, prin administrarea de curarizante antidepolarizante inaintea administrarii de suxametoniu. Totusi, daca se administreaza in prelabil curarizante anidepolarizante, dozele de suxametoniu necesare curarizarii convenabile sunt in general cu 30-50% mai mari. Suxametoniul se utilizeaza in principal pentru a facilita intubatia traheala, cel mai adesea in vederea unei anestezii generale, dar si in alte conditii care impun o astfel de manevra. In caz de supradozare singura masura care poate fi luata este mentinerea respiratiei asistate pana la disparitia efectului medicamentului. Dupa cum se arata mai sus anticolinesterazicele nu antagonizeaza efectul suxametoniului ci dimpotriva, il amplifica.